抗癌新药近二十年开发现状

抗癌新药近二十年开发现状 癌症仍然是人类难对付的顽症之一，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第 2 位，占 17.9%，且发病率呈上升趋势。在我国癌症发病率最高的是胃癌，其次是肺癌、肠癌、肝癌、 乳腺癌等。药物治疗作为癌症治疗的主要手段之一，近年来进展迅速。据 Scrip 最新报道,美国 正在加紧抗肿瘤新药的开发,目前正在开发的有 315 个,其中皮肤癌 60 个,乳腺癌 58 个,结肠癌 35 个,淋巴癌 33 个,实体瘤 33 个, 与肿瘤有关的疾病 32 个,卵巢癌 24 个,头颈癌 18 个,肺癌 16 个,肾癌 13 个,胃癌 10 个,膀胱癌 9 个,多发性骨髓瘤 8 个, 肉瘤 8 个,肝癌 7 个, 宫颈癌 7 个, 成神 经细胞瘤 5 个和其他癌 40 个。国内开发抗癌药物较活跃，上海原子核研究所已投资开发生产 治疗癌症的放射性药物，浙江海正制药公司的阿霉素、丝裂霉素的生产已具相当规模，江苏扬 子江制药厂建成了枸橼酸他莫昔芬生产线，杭州天目山制药厂在开发基因工程抗癌药，湖北黄 石飞云制药有限公司在开发喜树碱、羟基喜树碱等系列抗癌药。1 1985 年以来我国批准上市 的抗癌新药 见表 1。表 1 1985 年以来我国批准上市的抗癌新药名称 品种 适应证 1 阿克拉霉素 原料/注射剂 白血病/实体瘤 2 吡柔比星 注射剂 抗癌 3 苦参素 注射液 抗癌 4 喃氟啶 注射液 抗癌 5 枸橼酸他莫昔芬 原料/片剂 乳腺癌 6 喜树碱 复方剂/软膏 抗癌/银屑病 7 盐酸米托蒽醌 原料/粉针剂/注射液 淋巴瘤/乳腺癌 8 氨鲁米特 原料/片剂 癌症/皮质醇增生 9 卡莫氟 原料/片剂 消化道/乳腺癌 10 硫酸长春地辛 原料/注射剂 抗癌 11 卡铂 原料/注射剂 实体瘤 12 甲异啶 原料/片剂 慢性粒细胞白血病 13 血卟啉 原料/注射液 诊断治疗表浅癌 14 安吖啶 原料/注射液 急性白血病 15 异环磷酰胺 原料/注射剂 抗癌 16 氟他胺 原料/片剂 阻断雄激素受体，抗前列腺癌 17 依托泊甙 胶囊 抗小细胞肺癌 18 紫杉醇 原料/注射液 抗癌 19 维 A 酸 胶囊 急性早幼粒细胞白血病 20 氟尿嘧啶 栓剂 抗直肠癌 2 目前我国正在研究的抗癌新药 目前我国正在研究开发的抗癌新药有：脱氧氟苷（注射 用四类新药，治疗急性早幼粒细胞白血病） 、去氧氟尿苷（氟铁龙，四类新药） 、FT-207 脂肪乳 （四类新药） 、三甲曲沙（二类新药）等。3 前景广阔的抗癌新药 3.1 伊立替康 (irinotecan，Camptll,Topotecin) 由日本第一制药公司开发，1994 年首先在日本上市，1995 年在法国获准上市，上市剂型为注射剂，规格为 40 mg/2ml,100 mg/5ml,适应证为小细胞和非 小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌，结直肠癌等适应证也在申请或临床研究中。它是一种毒性较小 的水溶性半合成喜树碱衍生物类拓扑异构酶-I 抑制剂，为一前体药物，在体内进行脱酯化形成 一个在体外比母体化合物作用强 1 000 倍的代谢物 SN-38。其对实体瘤有较强的作用，与阿霉 素、长春新碱、顺铂等具有相似的作用。由于本药作用于拓扑异构酶-，因而和作用于拓扑异 构酶-的抗癌新药无交叉耐药性，甚至合用可产生协同作用。临床研究表明，对标准治疗方案 无效的卵巢癌、子宫癌和肺癌的总有效率为 20%,对胰腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌 的有效率分别为 19%，43%，50%和 48% 。本品有骨髓抑制和强烈的胃肠道不良反应，因此 使用时应注意。本品是近年来继紫杉烷类抗癌药紫杉醇和多西紫杉(docetaxel)之后开发的第二 大类从植物中获得的抗癌药。3.2 雷莫司汀(ranimustine ， Cymerine) 由日本田边制药公司开 发，1987 年首先在日本上市，上市剂型为注射用粉针剂，规格为 50 及 100 mg/支，每次剂量 为 5090 mg/m2, 68 周可注射 1 次，剂量视血象、年龄、症状而增减，用于成胶质细胞瘤、 骨髓瘤、恶性淋巴瘤、慢性髓性白血病等。本品为亚硝脲类抗恶性肿瘤药物，分子结构中的氯 乙基亚硝基脲基能引起烷基化及氨基甲酰化，故能与癌细胞的 DNA、蛋白质和 RNA 结合，高 度抑制 DNA 的合成，且能断裂 DNA 单链。另外本品还抑制核糖体 RNA 的合成，从而抑制癌细 胞的增殖并杀死癌细胞。临床研究表明，本品对慢性髓性白血病的完全缓解率为 83%，而白消 胺为 68%。3.3 托瑞米芬(toremifene/Fareston) 由芬兰 Farmos 公司开发，1989 年首先在 芬兰上市，上市剂型为片剂，规格为 20 mg/片及 60 mg/片。本品为雌激素受体抑制剂，作用 与他莫昔芬相似，但它在细胞核内的滞留时间明显长于他莫昔芬。本品对雌激素阳性的乳腺癌 患者的有效率为 50% ，对转移性乳腺癌有明显疗效，对子宫癌也有疗效。动物研究表明，本 品在高剂量时不产生类似他莫昔芬的淋巴结增生或致瘤作用，本品 60 mg/d 用于治疗乳腺癌和 子宫癌，不良反应轻微。沈阳药科大学正在研制。3.4 多西紫杉(docetaxel，Taxotere) 由罗 纳普朗克罗尔公司(RPR)开发，1995 年已在墨西哥、南非被批准用于治疗乳腺癌及非小细胞肺 癌。用于治疗头颈癌的临床研究表明，本品有效率为 35%(完全缓解率为 7%,部分缓解率为 28%)， 这些结果比其他药物单独治疗的效果好。本品与其他药物合用治疗头颈癌具有潜力。另外，本 品对软组织瘤、胰腺癌有效，但对结直肠癌无效。本品与 BMS 公司的紫杉醇的活性谱相似，但 紫杉醇对胃肠癌缺少活性。本药体外试验证明活性比紫杉醇强，但临床上可致体液潴留，未被 FDA 批准。3.5 吉西他滨(gemcitabine，Gemzar) 由礼莱公司开发，1995 年在瑞典、荷兰、 芬兰和南非上市。它是二氟核苷类抗代谢抗癌新药，为去氧胞苷的水溶性类似物，最初开发用 于抗病毒。已批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，并正在研究用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀 胱癌、前列腺癌、头颈癌以及白血病和淋巴瘤。在美国，FDA 的肿瘤药物咨询委员会已推荐本 品用于治疗晚期和转移性胰腺癌。本品的毒性是中等的，常见的不良反应有暂时中性白细胞减 少症，白细胞减少，血小板减少，皮肤反应，外周水肿，贫血，厌食和疲倦。由于本品的毒性 较低，作用机制是掩盖性 DNA 链中断，阻止 DNA 合成，比较新颖，因此是一个有前途的联合 化疗药物。3.6 阿那曲唑(anastrozole，Arimidex) 由 Zeneca Pharma 公司开发，1995 年 11 月在英国上市，FDA 也已批准上市。上市剂型为片剂，规格为 1 mg/片，使用剂量 1 mg/次， qd。它是一口服有效的高选择性芳香化酶抑制剂，抑制雌激素的形成，用于治疗绝经后妇女晚 期乳腺癌，对他莫昔芬治疗失效的乳腺癌患者也具有效。本品口服吸收迅速而完全，2h 达血浆 峰浓度，1 周内达到血浆稳态浓度的 90%95% 。体内研究表明，1 mg/d 的剂量可降低芳香 化酶活性的 95%97% ，抑制雌二醇的水平达 80%以上，比福美斯坦(Formastane)或氨鲁米 特(aminoglutethimide)的作用更强。由于本品的高度特异性作用，因而无阻断孕激素、雌激素 或雄性激素作用。与氨鲁米特不同，它不妨碍肾上腺类固醇的产生，因而对皮质醇、醛甾酮或 ACTH 的血浆浓度无明显影响。临床对 387 例用抗雌激素治疗失败的晚期乳腺癌绝经后妇女研 究表明，本品与常规的甲地孕酮醋酸酯 (megestrol acetate)的疗效相同，但无体重增加的不良 反应，耐受性良好。3.7 比卡米特(bicalutamide，Casodex) 由 Zeneca 公司开发，1995 年 2 月首先在英国上市，上市剂型为片剂，规格为 50 mg/片，qd，合并黄体生成激素释放激素 (LHRH)的类似物或手术来治疗晚期前列腺癌。本品为非甾体抗雄性激素，它阻断肾上腺产生的 雄性激素的作用，抑制雄性激素在细胞核受体部位上的结合或吸收。临床研究表明，本品的耐 受性良好，和 LHRH 类似物配合治疗的失败的可能性低于氟他米特(flutamide) 与 LHRH 类似物 的联合治疗，腹泻发生率低于氟他米特。但在 1995 年美国临床肿瘤学术年会上，氟他米特的 开发公司 Schering-Plough 公司在一项对比性研究报告中称两者在主要指标上无显著性差异。 由于前列腺癌是一种常见的老年性疾病，在美国其发病率在男性癌症中位居第二位，并且发病 率还在上升，因而开发治疗此病的有效药物很有必要。3.8 来普隆(leuprolide，Leuplin,Tap- 144SR) 由日本武田药品工业公司开发，1992 年在日本上市，上市剂型为注射剂，1 次/月， 可阻止雄激素释放，用于治疗前列腺癌。1994 年它又获准用于治疗子宫内膜异位和青春期早熟， 用于治疗乳腺癌和子宫纤维瘤的适应证正在审批。其维持 3 个月的一种缓释注射剂正在欧洲和 美国进行期临床试验。3.9 盐酸吡柔比星(pirarubicin hydrochloride，Theraubicin) 由日本 明治制果公司开发，1988 年首先在日本上市，剂型为注射剂，规格为 10 和 20 mg/支。本品能 迅速进入癌细胞，通过抑制核酸的合成，在细胞分裂的 G2 期阻断细胞周期，从而杀灭癌细胞， 耐阿霉素的细胞也易吸收本品保持高浓度。临床研究表明，本品对头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、 子宫癌、急性白血病和尿路上皮癌的有效率分别为 18.8%， 21.4%，26.8%，24.2% ，15.2% 和 24.3%。3.10 盐酸佐柔比星(zorubicin hyrochloride，Rubidazon) 由 Rhone-Poulenc Rorer 公司开发， 1986 年上市，上市剂型为注射剂，52.8 mg/瓶。本品的疗效和阿霉素相似， 心脏不良反应较柔红霉素为低，其他不良反应相似。本品适应证为淋巴细胞白血病和急性单核 细胞白血病。3.11 伊达比星 (idarubicin，Zavedos,Idamycin) 由意大利 Farmitalia Carlo Erba 公司开发，1990 年在英国上市，上市剂型为注射用粉针，规格为 5 及 10 mg/支。本品的亲脂 性好，细胞吸收率高，细胞毒性为柔红霉素的 10 倍，对培养的人癌细胞的作用比柔红霉素和 阿霉素强。本品的抗肿瘤剂量与心脏毒性之比大于柔红霉素和阿霉素。临床研究表明，本品和 阿糖胞苷合用治疗记性白骨髓性白血病，患者的生存率高于柔红霉素合并阿糖胞苷治疗。3.12 比生群(bisantrene ，Zantrene) 由美国氰胺公司开发，1991 年首先在美国上市，上市剂型为 注射剂，规格为 250 及 500 mg/支。本品为蒽环类细胞生长抑制剂，对乳腺癌、非小细胞肺癌、 骨髓瘤、淋巴瘤、膀胱瘤有效，可完全缓解非淋巴细胞白血病。3.13 长春瑞滨 (vinorelbine，Navelbine) 由 Pierre Fabre 公司开发，1989 年首先在法国上市，是一种半合成 的长春花属生物碱，其 9 环变为 8 环，上市剂型为静脉注射剂，规格为 10 mg/10 ml。本品为 广谱抗肿瘤药，它对有丝分裂微小管的作用和长春花碱、长春新碱相似，但对神经轴索微小管 的作用较长春新碱和长春花碱弱，因而其抗肿瘤作用强，而与轴索微小管改变有关的神经毒性 较低。在治疗非小细胞肺癌方面，本品的疗效与其他长春花生物碱及常用药物如异环磷酰胺、 顺氯氨铂、丝裂霉素 C、阿霉素、足叶乙甙相似或较优。另外，本品对顽固性晚期卵巢癌、晚 期乳腺癌的疗效较好。临床总评价认为，本品的抗肿瘤活性与蒽环类抗癌药相似，较其他细胞 毒药物为优。本品静滴，1 次/周，2030 mg/m2。3.14 醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate，Zoladex) 由 ICI 公司开发， 1987 年在法国获准上市，为合成的 LHRH 的类似药物， 能促进性腺激素的释放，作