SGLT-2抑制剂介绍ppt课件

1 SGLT-2抑制剂简介 2 目前常用的降糖药分类 药物分类 作用靶点或机制 磺酰脲类促泌剂 胰岛 细胞 非磺酰脲类促泌剂 胰岛 细胞 胰高血糖素样肽 -1（ GlP-1） 胰岛 细胞 二肽基肽酶 （ DPP-4）抑制剂 间接作用于胰岛 细胞 噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 激活核内过氧化物酶增殖体激活受体 （ PPAR） ，调节胰岛素反应基因的转录 双胍类 增加细胞对葡萄糖的无氧酵解、提高靶细胞对胰岛 素敏感性 -葡萄糖苷酶抑制剂 小肠上皮刷状缘 胰岛素 释放 利用 吸收 SGLT-2 抑制剂？ 3 钠 -葡萄糖协同转运蛋白（ SGLTs） 肾脏中参与葡萄糖重吸收的两大类蛋白：钠 -葡萄 糖协同转运蛋白（ SGLTs）和易化扩散的葡萄糖 转运蛋白（ GLUTs）。 SGLT主要分布于肾小管上皮 细胞管腔侧，小管液中葡萄 糖通过 SGLT主动运输进入细 胞后，又能被上皮细胞基底 膜侧的 GLUT通过易化扩散至 周围毛细血管网中，从而完 成肾小管对葡萄糖的重吸 收。 SGLTs在肾脏葡萄糖重吸收的过程 中起关键作用 4 SGLT-2的重要性是通过家族性糖尿综合征（ FRG）进一步确认的 FRG是一种良性的代谢紊乱疾病，由家族遗传性常染色体基因紊乱导致的 SGLT-2 基因缺失，最终形成糖尿 大多数 FRG患者无其他症状，肾脏功能正常，不会产生低血糖或血容量不足的现象 ，预期寿命同健康人，为 SGLT-2抑制剂的临床应用奠定了基础 李莹等 .糖尿病治疗的新希望 SGLT2 抑制剂 .中国新药杂志 ,2011,20(21):2073- 2079 王靖宇 ,常宝成 .SGLT-2抑制剂用于 2型糖尿病患者的中国证据 .药品评价 ,2015,12(5):36-41 选择性 SGLT-2抑制剂应运而生 5 SGLT-2抑制剂的发现 1835年，法国化学家在苹果树根中提取了一 种称为根皮苷的物质，最初用来治疗感染性 疾病，尤其是疟疾，后来发现具有增加尿糖 的作用 具有抑制 SGLT-1和 SGLT-2双重活性 口服生物利用度低（仅 15%）且作用于 SGLT-1引起腹泻，脱水 研发高选择性类似物以提高生物利用度及安 全性成为热点 刘文杰 ,陈林等 .2型糖尿病的克星 SGLT-2 抑制剂 .国外医药抗生素分册 ,2015,36(3):121-125 6 SGLT-2研发现状 目前 SGLT-2抑制剂可分为三类： O-苷类、 C-苷类、其他（ N-苷类、类糖） O-苷类对 SGLT-2选择性低，且 O苷键易被肠道内 -葡萄糖苷酶水解 C-苷类降低了分子对糖苷酶的敏感性，进而避免了胃肠道内分解，且对 SGLT-2选 择性高，成为目前研究的重点 刘文杰 ,陈林等 .2型糖尿病的克星 SGLT-2 抑制剂 .国外医药抗生素分册 ,2015,36(3):121- 125 7 SGLT-2抑制剂作用机制 选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的 SGLT-2，减少葡 萄糖重吸收并促进尿糖排泄，进而降低血糖，因其并不促进胰岛素 分泌，并具有胰岛素 “节约效应 ”，这对 改善胰岛 细胞功能 ， 降低 细胞糖毒性 ，逆转 “高糖 -胰岛细胞受损 -血糖升高 ”难以控制的恶性 循环有积极作用。 降血糖作用不依赖胰岛 细胞功能，故适用于胰岛 细胞受损的和产 生胰岛素抵抗的患者。 8 SGLT-2抑制剂作用靶点在肾脏，影 响了葡萄糖重吸收的环节，为糖尿病 的治疗开辟了新的治疗思路 9 SGLT-2抑制剂的疗效 大量研究表明 SGLT-2抑制剂与安慰剂相比降低 HbA1c约 0.5%-1%， 初始下降幅度与目前标准治疗的常用口服降糖药相似 单药、联合口服用药或使用胰岛素时都有很好的降低 HbA1c的作用，对于 单药或联合治疗仍不能很好控制血糖的 2型糖尿病患者，使用 SGLT-2抑制 剂仍有效 作用机制不依赖于胰岛素，在 2型糖尿病的任何阶段均可能被应用 eGFR 45-60ml/min/1.73m2时疗效会降低 减重（ 2kg，且 612个月保持稳定）、降压（同时降低收缩压和舒张压） 降低血尿酸水平和尿蛋白 于淼 .SGLT-2抑制剂的疗效和安全性 .糖尿病天地 临床 ,2015,9(7):358-361 10 常见不良反应 尿路及生殖系统感染 较低的低血糖风险 血容量相对不足 恶性肿瘤 2015年 ADA/ESDA新增了有关 SGLT-2抑制剂联合用药 的推荐，但并不作为首选，目前来看，认为是一种适合 二、三线用药，可与二甲双胍或其他药物联合使用 11 目前批准上市的 SGLT-2抑制剂 通用名 商品名 研发公司 上市时间 规格 SGLT-2： SGLT-1 Canagliflozin 卡（坎）格列 净 Invokana 杨 森制 药 &三 菱田 边 2013年 3月 FDA 100mg 300mg 200 Dapagliflozin 达格列 净 Forxiga 阿斯利康 &百 时 美施 贵 宝 2012年 11月（ EMA批准 ） 2014年 1月 （ FDA批准 ） 5mg 10mg 1242 Ipragliflozin L-proline 伊格列 净 脯氨酸 Suglat 安斯泰来 &日 本寿制 药 2014年 1月 日本 25mg 50mg 254 empagliflozin 艾格列 净 Jardiance 勃林格殷格翰 &礼来 2014年 3月 EMA 达格列 净 /二甲双胍 Xigduo 阿斯利康 &百 时 美施 贵 宝 2014年 1月 EMA 5mg/850mg 5mg/1000mg Tofogliflozin 托格列 净 中外制 药 2014年 5月 日本 20mg 1765 2012年 2月 FDA否决了其在美 国的上市请求，因为在临床试 验中发现，服用该药后，女性 患乳腺癌和男性患膀胱癌的风 险增加。 2013年 7月，开发者向 FDA提交了该药补充的药物试 验数据和上市申请后才获批。 刘文杰 ,陈林等 .2型糖尿病的克星 SGLT-2 抑制剂 .国外医药抗生素分册 ,2015,36(3):121-125 12 随着糖尿病病情的发展， 细胞功能降低，胰岛素耐受增加 ，那些胰岛素依赖的治疗效果会下降，由于 SGLT-2独特的 作用机制，使得其降糖作用不依赖于患者体内的胰岛素或胰 岛 细胞，并在降低 2型糖尿病患者体内血糖和 HbA1c的同 时，还可以改善患者的胰岛 细胞功能，降低体内胰岛素水 平，此外，还有减轻患者体重、降低血压的作用。其未来发 展重点，除了进一步提高疗效之外，更重要的是降低不良反 应的发生率，包括可能存在的心血管和致癌风险。 展望 1