痤疮发病机制新认识ppt课件

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BJD, 2013,168: 474-485 中度炎症性痤疮，带有疤痕 c 大概有 20%以上的青少年因痤疮在脸上有疤 痤疮严重影响了人们的容貌和身心健康， 特别是青少年，并带来心理的负面影响， 近年来引起了皮肤科医师高度的重视 目前没有理想的治疗药物 4痤疮发病机制 痤疮丙酸杆菌参与痤疮发病的多个环节 毛囊皮脂单位中微生物的作用 毛囊漏斗部角化过度 炎症及宿主的免疫反应 皮脂腺功能亢进 产生酯酶并分解皮脂，致使皮脂 成分改变，间接导致毛囊口角化 过度 皮脂为痤疮丙酸杆菌提供良好 的营养，使 P. acne不断繁殖 产生蛋白酶，透明质酸酶和一些趋 化因子，诱导产生抗体和补体，促 成粉刺形成，继而引发炎性丘疹 刺激 KC细胞产生 IL-8, TNF -, IL-1 等促炎症因子 朱莲花，金哲虎 .痤疮丙酸杆菌在痤疮发病中的作用 .中国美容医学 ,2006,15(4):476-477. p. 05痤疮皮损发展进程 JEADV 2015, 29 (Suppl. 4), 311 炎症在痤疮的极早期就存在，并且贯穿痤疮皮损的整个阶段； 炎性皮损既可以起于痤疮皮损也可以起于表面正常的皮肤； 亚临床的炎症是痤疮的发病的原初事件； 一些炎性皮损可能来自于临床上非炎症的损害； 没有活力的痤疮丙酸杆菌的缓慢降解成为诱导长期炎症的促炎刺激因素，从而能引起痤 疮相关的炎症后色沉和红斑，以及疤痕； 在痤疮疤痕处发现了炎性细胞浸润 .研究揭示， 77%的萎缩性疤痕有炎症标志物 8周 52%丘疹含有微粉刺 ， 22%丘疹含有开放性粉刺， 10%丘疹含有闭合性粉刺 开放性粉刺 闭合性粉刺 炎性皮损 疤痕 6寻常型痤疮的发病过程 Williams HC. Lancet 2012; 379: 36172 正常皮脂腺 粉刺 炎性痤疮伴继发炎症 寻常痤疮的发生都起始于微粉刺，由微粉刺发展为粉刺，随着炎症的继续发 展，毛囊壁破裂，毛囊漏斗部内容物释放到周围环境中，进一步加重和扩大 了痤疮炎症反应，引起囊肿、结节等皮损。 To add pre-formatted bullet text please use the Increase/Decrease Indent buttons found in the Top-PowerPoint menu 7痤疮丙酸杆菌 (P.acne) G+无芽 厌氧菌，不产 芽孢； P.acne是毛囊皮脂部位的主要寄生菌，在皮 肤的常驻菌群中占 20-70%； P.acne的染色体是一个单独的环形染色体， 推测编码约 2333个基因。编码的很多蛋白具 有很高的免疫原性能力。还有很多基因与生 物膜的形成有关 ； P.acne的菌株不同，相应 的 致炎能力不同， 对先天免疫的调节也不同。因此， P.acne菌 株在轻、中、重度痤疮皮肤以及非痤疮的皮 肤中可能都是不同的。 Propionibacterium acnes: an update on its role in the pathogenesis of acne JEADV 2013 8痤疮丙酸杆菌在痤疮中作用的新认识 Propionibacterium acnes: an update on its role in the pathogenesis of acne. JEADV. 2013 皮脂分泌过多 CRH/CRH-R1表达上调 IGF/IGF-R表达上调 招募炎性细胞 过度增殖 侵蚀皮肤 ECM 炎症 过度角化皮脂腺功能亢进 非正常分化和粘附 IL-1/转谷氨酰胺酶 /整联蛋白 / 丝聚蛋白 表达 上调 痤疮疤痕 9P.acne直接参与了毛囊皮脂腺的分泌 体内实验：三周大的雄性金色仓鼠耳廓用 acne-CM和 vehicle分别处理 4周后，用 Oil Red O染色后进行半定量分析。 a, vehicle solution(control); b, acne-CM(痤疮丙酸杆菌培养基 ) Oil Red O staining-positive cells Journal of Investigative Dermatology (2009) 129, 21132119 皮脂腺功能亢进 10 Figure 6：流式细胞仪检测 TLR-2(a)和 TLR-4(b)的浓度 从健康的捐赠者获得的正常的 KC与 P.acne提取物孵育并标记 C，空白对照； MF，膜碎片； SA299:441-7. 正 常 皮 肤 痤 疮 皮 损 FM SA SB 痤疮丙酸杆菌提取物促进角质形成细胞中 filaggrin(丝聚蛋白 )的表达 FM， SA， SB均为痤疮丙酸杆菌提取物， FM为膜碎片， SA为上清液 A，含有细胞质蛋白， SB为上清液 B,含有膜蛋白 13P.acne的各亚型与皮肤疾病的关系 Yang Yu, et al. The Journal of Investigative Dermatology. 2016 June. DOI: 10.1016/j.jid.2016.06.615 p - presence or absence of a large plasmid P.Acne的 IA-2 P+、 IB-1与 IC与痤疮的发生相关，其他亚型是中性的，不致病。 14P.acne在 痤疮早期和晚期皮损 中都存在 J Clin Aesthet Dermatol. 2013;6(9):2735. 炎症介质 细胞因子 防御素 肽酶类 神经肽类 免疫细胞 痤疮丙酸杆菌 p. 015痤疮的发病机理 -最新的假说 关于痤疮发病机理的最新的假说认为：导管塞的压力增加导致缺氧，可能是亚临 床皮损和炎症反应增加的过渡。 低氧使得痤疮丙酸杆菌在毛囊漏斗底部生长繁殖，刺激 KC细胞产生细胞因子，炎 症因子的释放导致导管破裂。进一步地，痤疮丙酸杆菌被释放到真皮层，引发强 烈的局部先天免疫炎症反应。中性粒细胞和淋巴细胞被招募到滤泡上皮也参与到 毛囊细胞壁破裂中。 JEADV 2015, 29 (Suppl. 4), 311 16IL-1是痤疮炎症发展的推动者 IL-1触发微粉刺中的炎症反应，招募炎症细胞，诱 导毛囊过度角化。 JEADV 2015, 29 (Suppl. 4), 311 17痤疮发病机制的新认识 寻常型痤疮不是感染性疾病，而是原发炎 症性疾病。 天然免疫是痤疮炎症的基础 : 炎症反应贯穿痤疮的整个病程 , “ 非炎性 ” 皮损 的概念应取消，所有的皮损都是有炎症的 痤疮丙酸杆菌在痤疮发病机制中的作用在 不断进展 痤疮丙酸杆菌引起炎症的作用强于引起感染本身 J Drugs Dermatol 2014;13(6):s57-60. 项蕾红 . 临床皮肤科杂志 . 2015， 44(1): 66-69 18 痤疮发病机制新认识 中国痤疮治疗指南的推荐 夫西地酸在痤疮中应用的方案 19中国痤疮治疗指南 (2014修订版 )指南 推荐 中国痤疮治疗指南专家组 . 临床皮肤科杂志 ,2014, 44(1):52-57 痤疮严重 度 轻度（ I级） 中度（ II级） 中重度（ III级） 重度（ IV级） 临床表现 粉刺 炎性痤疮 丘疹、脓疱 结节、囊肿 一线推荐 外用维 A酸 外用维 A酸 +过氧化苯甲 酰 /外用抗生素 ，或过氧 化苯甲酰 +外用抗生素 口服抗生素 +外用维 A酸 +过 氧化苯甲酰 /外用抗生素 单独口服异维 A酸或 +过氧 化苯甲酰 /外用抗生素。 炎症反应强烈者可先口服 抗生素 +过氧化苯甲酰 /外 用抗生素 二线推荐 过氧化苯甲 酰、水杨酸、 粉刺去除、果 酸、中医药 口服抗生素 +外用维 A酸 和（或）过氧化苯甲酰 / 外用抗生素、蓝光、果 酸、中医药 口服异维 A酸、果酸、红（ 蓝）光、光动力、激光疗 法、中医药 口服抗生素 +外用维 A酸和 （或）过氧化苯甲酰、光 动力疗法、系统用糖皮质 激素（聚合性痤疮早期可 口服异维 A酸联合使用 ）、中医药 不推荐 口服和外用抗 生素 单一口服或外用抗生素 单一系统疗法或局部单一 疗法 局部单一疗法，口服抗生 素单一疗法 女性选择 口服抗雄激素药物 口服抗雄激素药物 口服抗雄激素药物 维持治疗 单独外用维 A酸或 +过氧化苯甲酰 p. 020中国痤疮治疗指南 (2014修订版 )指南推荐 中国痤疮治疗指南专家组 . 临床皮肤科杂志 ,2014, 44(1):52-57 p. 021 夫西地酸超强渗透能力， 有效作用于毛囊皮脂腺 毛囊皮脂腺内浓度达到 145倍 MIC90 * *夫西地酸对 P.acne的 MIC90值为 1mg/l 在皮肤病理条件下，夫西地酸易透入深层皮 肤 夫 西地酸乳膏的皮肤渗透力与糖皮质激素相近 增加对夫西地酸乳膏的暴露时间可提高药物的皮肤穿透量 夫西地酸乳膏的系统吸收量很 小 Stttgen G et al. Penetration and permeation into human skin of fusidic acid in different galenical formulation. Arzneim Forsch 1988;38:7305. 1000分钟作用时间，屏障缺失皮肤 22夫西地酸具有一定的免疫调节作用 夫西地酸已经被证明有一定的免疫调节活性。 最初是发现夫西地酸可以 抑制趋化作用 以及淋 巴组织对多种丝裂原的反应。之后的活体试验 证明夫西地酸可以 改善心脏移植动物模型的动 物存活 情况。在 1990年，对于夫西地酸免疫调 节活性的研究发现，夫西地酸可以 抑制细胞因 子的产生 ，包括 IL-1,IL-2,IL-6以及 TNF，而且 该项试验结果已经在体外试验以及之后的活体 动物模型如 感染性休克模型、胰岛素依赖性糖 尿病模型 中得到了进一步的证实。而在相关的 临床研究中，一些患者在使用夫西地酸治疗后 ，其患有的免疫介导的疾病也均有改善。 Fusidic acid non-antibacterial activity. Christiansen K. Int J Antimicrob Agents. 1999 Aug;12 Suppl 2:S73-8. p. 023 离体研究 ：夫西地酸抑制 IL-1、 IL-2和 IFN- 的释放 夫西地酸抑制 IL-1释放 夫西地酸抑制 IL-2、 IFN- 的 释 放 本研究为一项离体研究，采用 LPS/PHA（内毒素 /植物凝集素）诱导单核细胞（左图）或淋巴细胞（右图 ）释放细胞因子，并给予不同浓度夫西地酸，观察夫西地酸对活化细胞释放细胞因子的抑制作用 夫西地酸抑制炎症因子释放，调节机体免疫 Bendtzen K. Fusidic acid, an immunosuppressive drug with functions similar to cyclosporin A. Cytokine. 1990 Nov; 2(6):423-9. p. 024 在体研究：夫西地酸抑制大鼠 TNF- 的释放，缓解足底水肿 2 夫西地酸抑制 TNF- 释放，抑制 作用随夫西地酸浓度升高而增强 夫西地酸缓解大鼠足底水肿 腹腔注射不同浓度的夫西地酸， 1h后，在大鼠 腹腔注射内毒素诱导 TNF- 释放；注射内毒素 90min后，测定血液中 TNF- 浓度，观察夫西地 酸对 TNF- 释放的抑制作用。 在腹腔注射 25mg/kg夫西地酸 1h后，给予大鼠左 后脚掌注射 100l1% 的角叉菜胶，诱导足底水 肿，观察不同时间点夫西地酸对足底水肿的抑 制作用。 Yan-Lian Chen, et al. Anti-tumor necrosis factor properties of non-peptide drugsin actute-phase responses. Eur J Pharmacol. 1994 Dec 27;271(2-3): 319-27-9. 夫西地酸抑制炎症因子释放，调节机体免疫 25夫西地酸抑制炎症反应 仲少敏 . 中华皮肤科杂志 . 2014， 47(12):864-867 26 痤疮发病机制新认识 中国痤疮治疗指南的推荐 夫西地酸在痤疮中应用的方案 27夫西地酸治疗痤疮策略 联合治疗 与夫西地酸联合的药物 /技术 文章数目 阿达帕林凝胶 15 过氧化苯甲酰 1 中医中药 (丹参酮、牛黄、一清胶囊、六合 丹、裸花紫珠片、黄地养阴颗粒等 ) 25 他扎罗汀 2 物理治疗 4 果酸 2 万方数据库搜索到的与夫西地酸联合使用治疗痤疮的文章数量 To add pre-formatted bullet text please use the Increase/Decrease Indent buttons found in the Top-PowerPoint menu 28夫西地酸联合阿达帕林治疗寻常型痤疮，疗效优于克 林霉素联合阿达帕林，对三级痤疮更有效，复发率低 中国皮肤性病学杂志 Jul.2012, Vol. 26, No.7 轻中度寻常型痤疮患者 246例，随机分为三组 治疗组（ n=98), 使用 2%夫西地酸乳膏联合 0.1%阿达帕林凝胶治疗 对照组 A（ n=81),使用 1%克林霉素联合 0.1%阿达帕林治疗 对照组 B（ n=67),单独使用 0.1%阿达帕林，使用 8周，在 2， 4， 8周末观察疗效和安全性 有效率 * * * * 与治疗组相比有显著性差异 治疗组 n=98，夫西地酸联合阿达帕林凝胶 对照组 A n=81，克林霉素联合阿达帕林 对照组 B n=67，单独使用阿达帕林 (P0.05)治疗后第 8周不同程度痤疮疮有效率 (%) (P0.05) 治疗结束后的复发率 (P0.05) (P0.05) 29夫西地酸联合 BPO凝胶治疗寻常性痤疮效果优于 单用 BPO凝胶 平均起效时间： 联合用药组： 1-1.5周 单独用药组： 2-2.5周 274例寻常型痤疮患者随机分为两组 A组（ n=137),用夫西地酸乳膏联合过氧化苯甲酰凝胶外用，每日两次 B组单独外用过氧化苯甲酰凝胶，每日两次 两周为