最近几年中医药防治糖尿病研究进展 论文

最近几年中医药防治糖尿病研究进展 论文 作者：张家庆 时间：2007-11-22 11:21:00 来源：论文天下论文网 Ads by Google 治疗糖尿病 不需终身服用治糖尿病全新疗法,突破糖尿病治疗四大 难题,指导患者走出糖尿 病三大误区。/zzgcdy 中药保健食品 源于华药神草先进现代中药研发技术平台:通过保健食 品 GMP 认证: 中药保 健品,中药健康食品等 治疗糖尿病，不再终生控糖中医新疗法治疗糖尿病，激活胰岛细胞 自然降糖，同时控制和 预防各种并发症 /dy 【摘要】 本文回顾了近年来中医药防治糖尿病研究中主要以中药提取物或单体进行细胞 水平或分子水平的工作。这些药物主要有补气药、清热解毒药等，结果表明中医药对糖尿 病的防治具有积极意义。 【关键词】 糖尿病; 补气药 ; 清热解毒药; 人参; 小檗碱 自 2000 年以来，中医药防治糖尿病的研究又有不少进展，主要为以中药提取物或单体 进行细胞水平或分子水平的研究。不但国内有这类工作，国际上也有，而且科学性更强， 得到了国际上的好评。这些中药主要是补气药及清热解毒药。 1 补气药 1.1 人参 人参为补气药之首，是古方中治疗糖尿病的重要药物，我国对此已有不少 研究。加拿大、韩国和英国等国学者在 2003 年美国糖尿病学会（American Diabetes Association, ADA）年会上介绍了 2 型糖尿病加用韩国红参或西洋参的相关研究，采用双盲 随机对照方法，交叉用药 12 周，中间有 8 周洗脱期。结果表明西洋参能降低糖化血红蛋白 （glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c）0.5%，对照组可降低 0.1%，红参能提高胰岛素敏 感性1，2 。红参用于正常人口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT） ， 也能降低餐后血糖3 。此前，国外也进行过人参果的研究。因人参的品种、用药部位 （根茎、须、叶、果等） 、提取方法及成分均不同，因而作用也可能不同，尤其是目前市场 上的人参其有效成分可以相差很大。因此 2003 年 ADA 主席 Kaufman 虽对人参有助于糖尿 病治疗予以积极评价，认为将来很可能普遍应用，但也指出，目前人参作为药品尚未规范 化，尚不能广泛应用。2007 年，国内有 1 篇人参对糖尿病作用的综述4 ，认为其作用机 制有：抑制食欲和肠道葡萄糖与脂肪的吸收；影响糖脂代谢通路，增加能量消耗；调节过 氧化物酶体增殖剂活化受体 （peroxisome proliferator activated receptors , PPAR）活 性和表达，改善胰岛素抵抗；促进胰岛素分泌和抗胰岛 细胞凋亡；抗氧化应激和抗炎作 用等。这些作用几乎涉及多数糖尿病发病的病理生理机制。由此可见人参研究工作的复杂 性，但这么多作用又体现了中医中药治疗的整体性，而不是像化学药品作用那么狭窄和专 一。上海瑞金医院作了人参主要皂苷 Rb1 对 3T3 L1 脂肪细胞分化作用的研究，是近年国 内较好的相关研究5,6 。结果证明人参皂苷 Rb1 可增加 PPAR2 与 C/EBP 的基因表 达及其 mRNA 和蛋白，明显促进脂肪细胞分化，使基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运增加， 同时葡萄糖转运蛋白 4（glucose transporter 4, GLUT 4）表达亦增加。这至少部分阐明 了人参皂苷抗糖尿病及其对胰岛素的增敏作用。 1.2 甘草醇提物 甘草是常用补气药，乙醇、乙酰乙酯及丙酮的甘草提取物用 GAL 4 PPAR 嵌合体测定，可发现有 PPAR 配体结合活性。甘草中有此活性的化合物为某 些类黄酮，计有 glycycoumarin（甘草豆素） 、glycyrin（甘草灵） 、dehydroglyasperin C 及 dehydroglyasperin D。其醇提物对糖尿病 KK Ay 小鼠可降血糖；对高脂饲料肥胖 C57BL 小鼠可减少腹内脂肪组织重量；对自发高血压大鼠可降低血压。因此，甘草醇提物更适用 于治疗代谢综合征，其水提物并无此作用7 。 1.3 黄芪多糖 黄芪是很重要的补气药。我们于 1998 年曾证明它能减轻肿瘤坏死因 子 （tumour necrosis factor , TNF ）使动物产生的胰岛素抵抗。其成分黄芪多糖 （Astragalus polysaccharides, APS）能使 2 型糖尿病动物模型的血糖逐步降低，减轻胰岛素 抵抗。研究表明 APS 可促进 3T3 L1 脂肪细胞的葡萄糖摄取及细胞分化，增加其 PPAR mRNA 的表达，作用与罗格列酮类似，但与小檗碱不同8，9 。APS 可预防 NOD 小鼠 1 型糖尿病，有人曾用芯片技术探讨其可能的分子机制。在 APS 组中 5.47%（63/1 152）的 检测基因表达有明显差异，上调基因 28 条，下调基因 35 条，其中 17 条与免疫有关。认为 APS 可能纠正 Th1 和 Th2 型细胞和（或）细胞因子的免疫失衡状态，抑制胰岛细胞的凋亡， 减轻氧自由基对 细胞的毒性作用10,11 。 2 清热解毒药 近年对 2 型糖尿病发病机制的研究认为慢性炎症起重要作用，与中医用清热解毒药来 防治糖尿病不谋而合。 2.1 小檗碱 小檗碱亦称黄连素，在临床上用于治疗 2 型糖尿病已有多年，但其降糖 作用较弱，且常有便秘等不良反应，因而应用较少。1997 年，我们在整体动物实验中证明 其能增加胰岛素敏感性。近年国内外该方面的研究较多，国内主要有上海瑞金医院所作的 相关研究1215 ，包括动物实验与临床研究。实验研究方面，如通过给实验大鼠腹腔注 射胰岛素，证明小檗碱能增加胰岛素敏感性，降低血清游离脂肪酸及高脂大鼠的血糖，但 对严重高血糖则无降糖作用12 。以后进一步用 HepG2 细胞证实其降糖作用类似于二甲 双胍，与曲格列酮不同13，16 。另有研究证实小檗碱能显著增加 3T3 L1 脂肪细胞的 葡萄糖转运和消耗，明显降低 c Cb1 相关蛋白(c Cb1 associated protein, CAP) mRNA 表 达，但未能增强蛋白激酶 B 活性，因此其可能并非通过已知的胰岛素信号转导途径发挥功 效14 。此外，还研究了小檗碱对脂肪细胞瘦素和抵抗素基因表达的影响，表明小檗碱能 使此两种基因表达均减少，脂肪细胞瘦素分泌减少了 44%15 。临床运用随机、双盲、 安慰剂对照的方法治疗 2 型糖尿病合并血脂紊乱者 116 例。小檗碱 0.5 g，2 次/d。其中 48 例于治疗前后 2 次进行正糖高胰岛素钳夹试验。研究表明小檗碱降血脂及降体质指数 （body mass index , BMI）的作用较安慰剂明显；小檗碱与安慰剂在改善胰岛素抵抗的体内 稳定状态模式评估（homeostasis model assessment method insulin resistance, HOMA IR） 及钳夹测的葡萄糖代谢清除率（glucose disposal rate, GDR）值方面，前者 P 值为 0.062，后 者为 0.063，很可能更长期用药或扩大病例数后的效果会更明显。2006 年，澳大利亚、韩 国及上海的学者运用正糖高胰岛素钳夹试验证实小檗碱对胰岛素抵抗动物模型具有胰岛素 增敏作用。他们报道用小檗碱处理 3T3 L1 脂肪细胞及 L6 肌管，可增加腺苷酸活化蛋白 激酶（AMP activated protein kinase, AMPK）活性及 GLUT 4 的位移，减少 3T3 L1 脂 肪细胞中的脂质积累17 。噻唑烷二酮类（thiazolidinediones, TZDs）及二甲双胍的作用 至少部分也是活化 AMPK，由此而减少能量储存，增加产能。临床应用小檗碱能明显降低 血脂18 。动物实验及人肝癌细胞研究表明小檗碱可上调低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor, LDLR）的表达等，其机制与他汀类不同19 。此外，有人认为小檗碱 抑制肠道对葡萄糖的吸收，对肠上皮细胞二糖酶有抑制作用，其抑制蔗糖酶的 ID50 为 1.830 mg/L，对麦芽糖酶也有抑制作用20 。国内还有研究表明小檗碱在一定浓度范围内 可促使 3T3 L1 脂肪细胞的脏脂素（visfatin）基因及蛋白表达增加，这可能是小檗碱降糖 和改善胰岛素抵抗的机制之一。 2.2 栀子苷 山栀（或称栀子）是常用的清热解毒中药，其成分栀子苷（genipin）近 年引起注意。主要是因已知解偶联蛋白 2（uncoupling protein 2, UCP2）基因敲除可改善肥 胖和高血糖介导的 细胞功能紊乱，但目前还没有能抑制 UCP2 的药物。Zhang21等 认为栀子苷能抑制 UCP2 介导的质子漏出，逆转肥胖和高血糖引起的 细胞功能紊乱。在 分离的胰岛中加入栀子苷能增加胰岛素分泌，将来有可能作为新一类治疗糖尿病的药物。 2.3 黄芩苷 黄芩与黄连是经常同时应用的清热解毒中药。黄连素证明有作用后，人 们对黄芩苷（baicalin）也产生了兴趣。20 世纪 90 年代已证明黄芩苷能抑制醛糖还原酶。 近年国外还研究了黄芩苷对老年大鼠肾组织氧化应激的影响，表明因年老上调的核因子 B（nuclear factor kappa B, NF B）活性、NF B 靶基因、血红素加氧酶 1（hemeoxygenase 1, HO 1） 、诱导型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase, iNOS)及环氧合酶 2（cyclooxygenase 2, COX 2）基因等都可用黄芩苷抑制。黄芩苷抑 制 NF B 的级联反应是通过 3 个信号传导途径，而这些途径与糖脂代谢也有关。黄芩苷 对这些氧化还原（redox）失衡有抗氧化作用，而近年来认为这是引起并发症的主要机制之 一22 。 2.4 大黄素 大黄是重要中药，素有将军之称，大黄素（emodin）为其成分之一，已 有不少研究报道了大黄素对糖尿病肾病的作用。近年大黄素对 3T3 L1 脂肪细胞诱导分化 和葡萄糖转运影响的研究表明，大黄素能促进 PPAR2 mRNA 等的表达，认为是 PPAR 的激动剂，其促葡萄糖转运能力高于曲格列酮，而促脂肪细胞诱导分化能力则相 对较弱。对 HepG2 肝细胞的研究也表明大黄素能促进 PPAR、GLUT2 mRNA 和蛋白的 表达，增加 HepG2 肝细胞对葡萄糖的摄取 23 。因此，大黄素用于糖尿病治疗是有希望 的。 2.5 葛根素 葛根属于解肌清热中药。我们曾研究过葛根素抑制醛糖还原酶的作用。 毕会民等24对高脂饲料诱导的胰岛素抵抗大鼠模型用葛根素腹腔注射，用计算法可见 胰岛素敏感指数改善，骨骼肌的超微结构也有改善。 2.6 桑叶总黄酮 桑叶属于疏风清热中药，与之有关的桑白皮等中药早已发现有降糖 作用，其作用可能通过抑制 糖苷酶来实现，而桑叶的提取物亦有类似作用。近年桑叶 总黄酮对糖尿病大鼠小肠双糖酶抑制作用的研究结果表明，桑叶总黄酮对蔗糖酶、麦芽糖 酶、乳糖酶活性的抑制率依次为 68.0%、47.1% 及 27.8%，效果与阿卡波糖相似25 。 3 活血化瘀药 3.1 银杏叶提取物 银杏叶提取物广泛用于心脑血管病的防治，在国外亦是应用最广 泛的营养补充品之一。近年有人研究了它对糖尿病的影响。林军等26认为其能抑制糖 尿病大鼠海马的 HO 1 表达，提高学习记忆能力。银杏叶提取物可能通过抗氧化等作用降 低高糖诱导的人脐静脉血管内皮细胞株 ECV 304 的细胞凋亡，可用于糖尿病的血管病变 防治27 。此外，银杏叶提取物还可能通过抑制巨噬细胞 iNOS 基因表达和活性，降低一 氧化氮的生成，使糖尿病大鼠巨噬细胞内脂质过氧化减轻及一氧化氮水平下降，对减轻炎 症和退行性改变有利28 。 3.2 蒲黄总黄酮 蒲黄是活血化瘀药，近年多用于调节血脂。何燕铭等29研究了 蒲黄总黄酮对 3T3 L1 脂肪细胞糖脂代谢的影响，并与罗格列酮进行比较。研究表明蒲黄 总黄酮能显著增加 3T3 L1 脂肪细胞的葡萄糖摄取和消耗，减少游离脂肪酸溢出，通过调 节糖脂代谢以改善胰岛素抵抗。 4 其他药物 槐花或槐米是中药，其成分芦丁则可属西药，芦丁的水解产物槲皮素，作为植物 药已被人们认识多年。以前研究表明槲皮素对醛糖还原酶及蛋白非酶糖化有抑制及阻滞作 用。近年有研究认为它能降低糖尿病大鼠的血清总胆固醇（total cholesterol, TC） 、血清脂 蛋白（）及载脂蛋白 B，升高高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL C） 30 。徐向进等31认为它能抑制糖尿病大鼠肾脏皮质的转化生长因子 1 基因及蛋白的过度表达，因而可能用于防治糖尿肾病。此外，它对体外糖化终产物诱导的 小鼠微血管内皮细胞的血管细胞黏附分子 1 的表达和 TNF 的释放都有抑制作用 32 ，因而很可能对防治并发症有利。 5 结束语 从这短短几年的工作来看，不论国内外，都显示中医药对防治糖尿病是大有希望的。 相关研究工作的科学性较强，能得到国内外的认同。另一方面，这些工作大部分是实验研 究，过渡到临床还有很长的一段路要走。 【参考文献】 1 Vuksan V, Sievenpiper J, Sung MK, et al. 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