牙周病全身药物治疗

牙周病的全身药物治疗牙周病的全身药物治疗 全身应用药物治疗多在牙周组织炎症较重（如牙周脓肿形成等急性炎症发作）时采用；或者作为牙周手术前、后的预防性 用药。口腔细菌种类繁多，既有革兰氏阳性细菌(G+菌)、又有革兰氏阴性细菌(G-菌)，因而全身应用抗生素多采用联合用药， 即抗厌氧菌和抗需氧菌的药物联合、配伍使用。口服给药是牙周炎全身药物治疗最常用的途径，但在全身症状较重时如伴有发 热、寒战等，亦可通过肌肉注射和静脉点滴给药。 一、抗生素类 用于牙周炎的抗生素药物，根据药物作用机制分为以下主要三类：(1)抑制 DNA 合成的药物，如甲硝唑；(2)抑制细胞壁 合成的药物，如羟氨苄青霉素；(3)抑制蛋白合成的药物，如四环素族药物。 （一）硝基咪唑类药物 （1）甲硝唑 (Metronidazole) 为硝基咪唑类化合物，通过干扰细菌 DNA 合成而起到杀菌作用，低剂量即可发挥作用。是常用的治疗厌氧菌感染的药物。 为专性抗厌氧菌药物，是牙周药物治疗中首选药物。可有效地杀灭厌氧菌，甲硝唑对专性厌氧菌具有杀菌作用，能有效地杀灭 牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、具核梭杆菌、螺旋体及消化链球菌等。因此，对由这些细菌引起的牙周炎和坏死性溃疡性牙龈 炎具有良好的治疗效果。而对需氧菌、微需氧菌及兼性厌氧菌无效，因此在使用中不易发生菌群失调或双重感染。不易产生耐 药菌株，使用方便、安全可靠，在治疗中能显著改善牙龈出血、口臭、溢脓等症状，治疗效果好，通常与某种广谱抗生素联合 使用。 治疗牙周炎的常规用量为每次口服 200mg，一日 3-4 次，连续服用 57 天为一个疗程。正常使用不良作用少，可有胃肠道 不适、恶心、食欲不振，一过性白细胞减少。长期应用可能有周围性神经系统症状，停药后可恢复。因甲硝唑能抑制乙醇代谢， 故服药期间不宜饮酒。 （2）替硝唑 （Tinidazole） 也是咪唑类衍生物, 比甲硝唑疗效更高、疗程更短，对大多数厌氧菌有效。口服吸收迅速、完全，半衰期可达 1214 h。常 用剂量为 1.0 g，每日 1 次，首剂加倍，连服 3d。不良反应主要是消化道不适、头痛等，停药后可消失。 （3）奥硝唑 （Ornidazole） 第三代硝基咪唑衍生物，抗菌活性较强，不良反应少，主要是胃肠不适和头晕等，偶有诱发肝脏损害及生殖毒性的报道。 实验表明：奥硝唑对牙周优势病原菌有很强的体外抑菌活性，临床治疗口腔厌氧菌感染疾病痊愈率高于替硝唑。 用法：500mg/次，一日 2 次，连续服用 3 天为一个疗程。 （二）青霉素类药物 牙周治疗常用的青霉素类药物是羟氨苄青霉素（Amoxicillin）,又名阿莫西林，是半合成的青霉素，属于 -内酰胺类抗生素， 通过抑制细胞壁的合成而具有杀菌作用。抗菌谱广泛，对 G+菌及部分 G-菌有强力杀菌作用。口服后吸收好。在牙周治疗中与 甲硝唑联合使用，可显著增强疗效。阿莫西林口服剂量为每次 500mg，每日三次，连续服用 7 天为一疗程。副作用少，偶有胃 肠道反应、皮疹和过敏反应，对青霉素过敏者禁用。 （三）四环素族药物 四环素族药物为广谱抗生素，牙周治疗中常用的四环素族药物有四环素、米诺环素(Minocycline, 又名二甲胺四环素)、多 西环素(Doxycycline, 又名强力霉素)。四环素族药物口服后在体内分布广，可存在于多种组织、器官和体液中，尤其对骨组织 亲和力强，在龈沟液中的浓度也高，为血药浓度的 2 - 10 倍，利于在牙周治疗中发挥作用。这类药物具有以下三个方面的作用。 其一，具有抗菌作用，通过抑制蛋白质的合成而抑制细菌繁殖，是抑菌药物，对快速增殖的细菌有效。抗菌谱广，对 G+菌、 G-菌及螺旋体均有效，能抑制多种牙周可疑致病菌，特别是对 Aa 具有较强的抑制作用。在临床上，四环素族药物常作为侵袭 性牙周炎治疗的辅助用药。 其二，具有抑制胶原酶及其它基质金属蛋白酶的作用，从而能抑制结缔组织的破坏，阻断骨的吸收，有利于牙周组织再生。 小剂量四环素族药物有抑制胶原酶降解胶原的作用，且这种作用与其抗菌作用无关。胶原酶是一种基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)， 主要来源于成纤维细胞和中性粒细胞，以隐性及活性两种形式存在，其活化需要金属阳离子的参 与。四环素族药物是一种金属鳌合剂，通过与胶原酶活化所必需的阳离子鳌合，抑制胶原酶活化， 减少活性胶原酶的合成。 四环素族药物除了对胶原酶活化有直接抑制作用外， 对胶原酶活化还有间接抑制作用， 因其能抑制前列腺素的合成，而前列 腺素是一种激活胶原酶的促进因子。炎症时胶原酶主要来源于中性粒细胞， 而四环素族药物对中性粒细胞来源的胶原酶的抑 制作用比成纤维细胞来源的(牙周组织健康时)更有效 。 其三，四环素族药物由于其本身为酸性，可用于感染牙骨质的根面处理，能使根面轻度脱矿，牙本质小管开放，胶原纤维 暴露，从而有利于牙周膜细胞在根面上迁移，促进细胞在根面上的附着与生长。 用法：在抗微生物治疗中，四环素的口服剂量是每次 250mg，每日 4 次，连续服用 2 周为一疗程。米诺环素口服剂量是每 次 l00mg，每日 2 次，连续服用 l 周。多西环素用法是首日每次 l00mg，服用 2 次，以后每次 50mg，每日 2 次，共服用 1 周。 小剂量多西环素抗胶原酶使用剂量是每次 20mg，每日 2 次，可连续服用数月。四环素族药物具有一定的副作用，如胃肠道反 应，肝、肾功能损害，长期服用易产生耐药菌株， 使发育中的牙齿着色等，在使用中应给予注意。孕妇及 6-7 岁以前的儿童禁 用。 （四）大环内酯类抗生素 (Macrolides) 用于牙周治疗的大环内酯类药物有螺旋霉素（Spiromycin） 、红霉素(Erythromycin)和罗红霉素(Roxithromycin)。通过与敏感 细菌的 50S 核糖体亚单位结合而抑制蛋白合成，起到抑菌或杀菌作用，是抑菌还是杀菌取决于药物的浓度和微生物的性质。大 环内酯类药物对 G+菌抑菌力强，对 G-菌也有一定的抑制作用，它能有效地抑制粘性放线菌、产黑色素拟杆菌群以及螺旋体等。 红霉素和罗红霉素还对衣原体和支原体有效。 螺旋霉素：进人体内后，可分布到龈沟液、唾液、牙龈和颌骨中，且在这些部位的浓度较高，龈沟液中的浓度为血清浓度 的 10 倍，在唾液腺及骨组织中储存的时间长达 3-4 周，缓慢释放，非常有利于牙周炎的治疗。该药毒性小，副作用少，偶有胃 肠道不适反应。用法为每次口服 200mg，每日 4 次，连续服用 5-7 天为一疗程。与抗厌氧菌药物联合使用，具有协同作用。不 良反应主要是胃肠道反应，恶心、呕吐；偶有乏力、头昏、思睡等。 罗红霉素：作用与螺旋霉素相似，在临床应用中，对牙周脓肿、冠周炎等急性感染的治疗具有良好的效果。 红霉素：虽然也是大环内酯类药物，对 G+菌有较强抗菌作用，对 G-菌也有作用，特别是对耐青霉素菌株效果好，但其胃 肠道刺激症状较重，应在饭后立即服用。常与甲硝唑联合使用。常用剂量为 0. 250. 375 g，每日 34 次，连服 37 d。长期 或大剂量服用时易产生胃肠道刺激症状，恶心、呕吐、腹痛、腹泻，偶有药疹、药热等 抗生素的联合配伍 牙周感染是多种致病微生物混合感染所造成的，可包括厌氧菌、需氧菌和微需氧菌，单一抗生素不可能对所有可疑牙周致 病菌都有效，因此，临床上可采用具有不同抗菌谱抗生素的联合应用。抗菌谱的交叠可以增加药物治疗效果，并可减少细菌耐 药性的发生。在牙周临床治疗中，例如可考虑序列治疗，可先用多西霉素（抑菌剂）抑菌，再用甲硝唑（杀菌剂）杀菌，避免 药物间的拮抗作用，可消除许多牙周致病菌，可获得较佳的效果。 二、调节宿主防御反应的药物( Host modulatory Chemotherapy) 某些牙周炎患者的病情发展快，治疗效果差。研究表明这些患者可能存在机体免疫功能异常、某些蛋白酶活性异常及骨代 谢异常等，需要使用调节宿主防御反应的药物，阻断牙周组织的破坏。 （一）非甾体类抗炎药物（Non-steroid-anti-inflammatory drugs, NSAIDs） NSAIDs 主要为消炎镇痛类药物，如吲哚美辛(Indomethacin，Ind)、布洛芬(Ibuprofen，Ibu) 、芬必得(Fenbid)等。研究表明， 牙槽骨吸收是牙周炎的重要病理改变，前列腺素在促进牙槽骨的吸收方面起着重要作用，在牙周炎病变进展过程中起着重要作 用。在花生四烯酸代谢为前列腺素的过程中，需要环氧化酶的催化，而此酶的活性可被消炎镇痛类药物所阻断。NSAIDs 可通 过抑制环氧化酶的活性，降低花生四烯酸转化为前列腺素的代谢，从而延缓牙槽骨的吸收。 NSAIDs 在牙周炎治疗中的疗效和副作用还有待于大样本长期的临床观察。 （二）小剂量四环素类药物的应用 小剂量四环素族药物有抑制胶原酶降解胶原的作用，这种作用与其抗菌作用无关，可能是因为四环素药物能够抑制胶 原酶和基质金属蛋白酶活性；降低局部免疫反应，促进组织愈合。临床研究表明，对牙周炎患者进行洁治术和根面平整术后， 辅以小剂量的多西环素（1020mg，每日12次口服） ，可以减少牙周袋探诊深度，增加附着水平，但其长期有效性和安全性尚 需进一步观察研究。 （三）对宿主免疫反应的调节 细胞因子受体拮抗剂能有效地减轻组织的炎症。动物实验已证实 IL-1 和 TNF 受体拮抗剂能抑制牙槽骨的吸收和牙周附着 丧失；一氧化氮(NO)抑制剂亦能减少牙槽骨的吸收，表明细胞因子拮抗剂能减轻组织的炎症反应。重组人 IL -11 能抑制 TNF - 、IL -1 以及 NO 的产生，对减缓疾病的进展有一定的作用。选择安全、有效的细胞因子拮抗剂应用于临床将成为今后的一个 研究热点。 （四）预防和治疗骨质疏松的药物 牙周炎导致的牙齿松动、牙齿丧失与骨质疏松有关已被证实。应用预防和治疗骨质疏松的药物可以减缓牙槽骨的吸收。二 磷酸脂(Bisphosphonates，BPS)是目前用于骨质疏松(Osteoporosis)治疗的药物，能抑制破骨细胞的活性而阻断骨的破坏。阿仑磷 酸盐(Alendronate)是治疗骨质疏松的商品名称，临床研究显示能减缓与牙周炎相关的牙槽骨吸收，但其临床实际疗效需要进一 步的纵向随机对照实验来验证。有研究表明，绝经后妇女牙龈出血、附着丧失及牙周炎的患病率增高，雌激素水平会影响局部 骨吸收细胞因子的产生，参与牙周炎的破坏，因此，提高血清雌二醇的水平为绝经后妇女牙周炎预防治疗提供另一种途径。 三、中医中药治疗 根据中医的理论，肾虚则齿衰，肾固则齿坚。祖国医学认为疾病是由于机体气血淤滞、阴阳失调的结果，除局部外邪侵 入，更重要的是机体功能失调。因此中医辨证施治多从机体全身人手，在祛邪的同时，注意扶正、调和，可以弥补西医药从疾 病局部着眼的不足，增强机体抗病能力。用于治疗牙周病的中药主要由补肾、滋阴、清热等成分所组成，研究较多的中药主要 有：以古方六味地黄丸为基础的补肾固齿丸、固齿膏等。研究者用糖尿病实验鼠的研究结果推测固齿丸的作用机理可能是促进 中性粒细胞趋化、吞噬功能而发挥对牙周组织的保护作用。有实验表明固齿膏有提高 T 淋巴细胞数的作