炎症性肠病的药物治疗现状及进展

炎症性肠病的药物治疗现状及进展炎症性肠病的药物治疗现状及进展 医学与哲学 2014-04-02 发表评论 分享 作者：大连医科大学第一附属医院消化内科 王英德 导读：导读：炎症性肠病炎症性肠病(IBD)病程迁延反复，影响患者生活质量，耗费卫生资源。虽然传 统药物如 5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等仍是目前治疗主流，但是大量有关发 病机制的研究以及循证医学的发展对 IBD 的治疗产生了积极的推进作用。IBD 的治疗正步 入免疫调节的生物学时代，多种新型生物制剂的出现为 IBD 的治疗提供了新的策略和选择。 炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的病因和发病机制目前仍然不十分清 楚，临床上 IBD 包括溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病克罗恩病(Crohns disease，CD)。目前，多数学者比较公认的病因和发病机制为：IBD 在环境、遗传、感染 和免疫等多因素相互作用下，肠道黏膜固有免疫及获得免疫异常所导致的肠道炎性反应， 而易感基因、维生素以及一些特殊的菌群如难辨梭状芽孢杆菌等因素也参与了 IBD 的发病 过程。 流行病学资料显示，IBD 在不同国家、地区、种族人群中的发病率不同，有显著的地 域和种族差异。IBD 发病率最高的地区为欧洲和北美，但是在过去的 50 年间，欧美 IBD 发病率趋于稳定，而亚洲、非洲、拉丁美洲的 IBD 发病率则呈明显的增高趋势。近 20 年 来我国 IBD 的病例迅猛增加。国内有学者分析了 1981 年2000 年国内文献报道的 10218 例 UC 患者，结果表明，20 年间病例数上升了 3 倍。中国 IBD 协作组对 1990 年2003 年间 IBD 住院患者进行回顾性分析的结果显示，IBD 住院患者呈逐渐增加趋势，粗略推测 UC 患病率约为 11.6/10 万，CD 约为 1.4/10 万，增长情况与日本、韩国、新加坡等国家相 似。 IBD 病程迁延反复，影响患者生活质量，耗费卫生资源。虽然传统药物如 5-氨基水杨 酸(5-aminosalicy lic acid，5-ASA)、糖皮质激素、免疫抑制剂等仍是目前治疗主流，但是 大量有关发病机制的研究以及循证医学的发展对 IBD 的治疗产生了积极的推进作用。IBD 的治疗正步人免疫调节的生物学时代，多种新型生物制剂的涌现为 IBD 的治疗提供了新的 策略和选择。外科手术只是针对难治性或有严重并发症的 IBD，现就目前 IBD 的内科药物 治疗现状以及最新治疗进展进行综述，以期对临床 IBD 治疗提供参考。 1、IBD 药物治疗的现状药物治疗的现状 维持患者的临床缓解及肠镜下的黏膜愈合是 IBD 治疗的主要目标。在 IBD 治疗方面， 目前主要有三类经典药物，它们分别为：5-ASA、糖皮质激素、免疫抑制剂。下面先对这 三类药物的作用机制、适应证等方面做系统的回顾。 （1）5 一一 ASA 5-ASA 是目前轻度一中度 UC 和轻度 CD 诱导缓解和维持缓解的首选主要药物，尤其 在维持缓解中发挥主要作用，但对中度活动性 CD 的疗效不明确。5-ASA 包括传统的柳氮 磺吡啶(salazosulfapyridine，SASP)和不同类型的 5-ASA 制剂。因为 SASP 的不良反应如 白细胞减少、骨髓抑制、皮疹等可高达 5%30%，故目前多推荐使用 5-ASA。各种不同 的 5 一 ASA 制剂在疗效上没有显著的差别。不同制剂和剂型的 5-ASA 作用部位不同：pH 依赖性释放型作用于末端小肠和结肠；时间控释型作用于全小肠和结肠；栓剂作用范围约 10cm，泡沫剂型可达 15cm20cm，灌肠液可至结肠脾曲。临床上应根据病变范围的不 同选择适合的制剂和剂型。 对病变局限在直肠或直肠乙状结肠的这部分患者，需要注意局部用药的重要性，口服 与局部的联合用药疗效更好。对病变广泛者口服与局部联合用药也可提高疗效。对于轻度 活动性 CD，美沙拉嗪可用于末段回肠型和回结肠型。 除了远端结肠的轻度初发患者，复发次数少或虽复发但易于控制的轻度患者，IBD 患 者均应接受维持治疗。5-ASA 维持治疗的疗程推荐时问一般为 3 年5 年或更长。开始时 应用 5-ASA 诱导缓解的，维持期仍应用 5-ASA。但是对于激素诱导的这一类患者，5-ASA 维持治疗的疗效目前不确切。我国 IBD 诊治指南推荐的维持剂量为诱导缓解剂量的全量或 半量。 （2）糖皮质激素）糖皮质激素 糖皮质激素在 UC 中的适应证为：活动性 UC 在足量的 5-ASA 治疗 2 周4 周后，仍 然未能有效控制病情；局限在回肠末段、回盲部或升结肠的轻度活动性 CD，可选用局部 作用的激素布地奈德；中度一重度活动性 CD 首选糖皮质激素，对于病变局限在回盲 部的中度患者，可考虑应用布地奈德以减轻全身激素的不良反应。但需要注意布地奈德的 疗效不如全身作用糖皮质激素。关于糖皮质激素应用的疗程，目前公认 UC 疗程较短，CD 相对较长，一般用药 8 周12 周症状控制之后逐渐减量。 需要注意的是糖皮质激素不能作为维持治疗药物，诱导缓解后缓慢减量，快速减量可 能导致 IBD 早期的复发。推荐每周减 5mg10mg，直至 20mg/d，然后以每周 2.5mg 的 速度减量。在糖皮质激素治疗过程中，应密切关注及判断需要转换治疗的时机及选择合适 的转换治疗方案。 （3）免疫抑制剂）免疫抑制剂 硫嘌呤类药物：硫嘌呤类药物：目前临床上使用的主要为硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)和 6-巯基嘌呤 (6-mereaptopurine，6-MP)，主要用于激素无效或依赖的活动性 IBD 的诱导缓解，但是其 起效慢，AZA 要在用药 3 个月4 个月才能达到最大的疗效，因而在激素诱导缓解，撤离 激素后的继续维持治疗是免疫抑制剂的主要作用；对于那些激素依赖、5-ASA 不能耐受的 UC 患者也可作为长期的维持治疗；对于 CD，AZA 是维持缓解最常用的药物，能够有效 维持激素撤离后的临床缓解或减少激素的用量。2013 年美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association，AGA)公布了硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子生 物制剂治疗克罗恩病诱导和维持缓解的临床指南，该指南明确指出，关于 AZA 单药治疗， 不推荐其用于活动性中重度 CD 诱导缓解治疗，但是强等级推荐其用于 CD 维持缓解期的 治疗。 指南解读：指南解读：评说评说 2013 AGA 克罗恩病治疗指南克罗恩病治疗指南 AzA 使用后出现不良反应的可换用 6-MP。硫嘌呤类药物无效或不能耐受时，可以换 用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。欧美推荐 AZA 的目标剂量为 1.5mg/kg/d2.5mg/kg/d，对于国人，一般推荐的剂量为 50mg/d，对此尚未达成共识。当 氨基水杨酸与 AZA 合用时骨髓抑制的发生率会明显增高，故需要严密监测。 神经钙调蛋白抑制剂：神经钙调蛋白抑制剂：环孢素 A(cyclosporine A，CsA)或者他克莫司，主要用于激素 无效或依赖的重症或难治性 UC 患者。CsA 静脉途径起效快，短期有效率可达 60%80%，因而推荐 CsA 作为难治性重症 UC 的一线治疗药物。2003 年的一项随机双 盲对照研究表明，2mg/kg 的环孢素对于大部分的难治性 UC 的治疗是有效的。然而，对于 这些患者的 7 年后随访发现，仅仅只有 12%的患者可以避免结肠切除术。这说明，环孢素 治疗策略对于难治性 UC 的诱导缓解是非常有效的，然而，随后在合适的时候，这类患者 应考虑择期手术。因为 CsA 的有效浓度范围很窄(100ng/ml200ng/m1)，故使用时需严 密监测血药浓度。对于 CsA 治疗有效的患者，缓解后改为口服，并过渡到硫嘌呤类药物的 维持。当应用 CsA 5 天7 天后无应答的患者应及时转换治疗。 2、IBD 治疗进展治疗进展 （1）传统药物氨基水杨酸服药方式）传统药物氨基水杨酸服药方式 传统药物的治疗对于大多数 IBD 是有效的，尤其是在 UC 的治疗中，很大一部分患者 应用氨基水杨酸就能达到很好的治疗效果。在有些情况下，没有达到理想疗效时，这种治 疗策略常常被过早地丢弃。其实，给药时间对于能否达到最大的治疗反应也非常重要。 在一项 13 个国家 54 个中心的随机双盲对照研究中，每组有 190 例 UC 患者，治疗 8 周后为观察的终点。在活动性 UC 诱导缓解的患者中(结肠活动指数4，内镜指数4)， 对美沙拉嗪 1.0g 日三次口服和 3.0g 日一次口服进行了比较。结果表明，日一次和日三次 对于诱导缓解并没有差别，对于患者的依从性方面来说，日一次可能更好。然而，另外一 项研究比较了维持缓解期 UC 患者美沙拉嗪 1.0g 日两次和 2.0g 日一次口服的疗效，共观 察了 12 个月。结果表明，日一次的口服组疗效明显好于日两次口服组。推测原因可能与 日一次口服更能达到治疗需要的高效浓度有关。 （2）生物制剂）生物制剂 大量关于 IBD 发病机制的研究以及循证医学的发展对治疗产生了积极的推进作用。 IBD 的治疗正步入免疫调节的生物学时代，多种新型生物制剂的出现为 IBD 的治疗提供了 新的策略和选择。 （2.1） 抗肿瘤坏死因子抗肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)单克隆抗体：单克隆抗体：包括英夫 利西(Infliximab，IFX)和阿达木单抗。IFX 是 IBD 治疗的首个生物制剂，能有效达到 IBD 的治疗目标，且能够用于儿童患者的治疗。IFX 为人一鼠嵌合的 IgGl 单克隆抗体，阿达木 单抗是一种完全人源化 IgGl 类单克隆抗体，对于 IFX 耐药或不耐受的患者，也显示出了良 好的效果和安全性。 对于中度活动性 UC，当激素或免疫抑制剂治疗无效、激素依赖或不能耐受传统药物 治疗时可考虑 IFX 治疗。2005 年，一项全球、随机、双盲、对照研究显示，在重症难治性 UC 方面，IFX 是诱导缓解的治疗选择，同时也可以用于维持期的治疗，因此推荐选择 IFX 作为转换治疗的“拯救”治疗方案。对于中度活动性 CD，推荐 IFX 用于不能耐受传统药物治 疗、激素依赖或激素及免疫抑制剂治疗无效的患者；对于重度活动性 CD，可在激素无效 时应用，亦可一开始就应用 IFX。使用 IFX 诱导缓解后应以 IFX 维持治疗。2013 年 AGA 指南强等级推荐单药抗 TNF- 用于中重度 CD 诱导缓解(中等质量证据级别)和维持缓解治 疗(高等质量证据级别)。 IFX 推荐在第 0 周、2 周、6 周给予 5mg/kg 作为诱导缓解；随后每隔 8 周按相同剂 量给药作维持治疗。因为尚无足够的临床资料提出何时停用 IFX，目前暂推荐维持治疗 1 年，当撤离激素后临床症状缓解伴黏膜愈合及 C 反应蛋白(C reactive protein，CRP)正常 者，可以考虑停用 IFX。停用 IFX 后复发者，再次使用 IFX 可能仍然有效。 关于生物制剂和 AZA 联用，推荐原先对免疫抑制剂无效者，无需继续联合；IFX 治疗 前未用过免疫抑制剂者，IFX 与 AZA 合用可提高缓解率及黏膜愈合率。2013 年 AGA 指南 强等级推荐两者联合用于诱导缓解治疗(高等质量证据级别)，但不推荐联合应用于维持缓 解治疗。使用 IFX 时正在接受激素治疗的患者应继续原来的治疗，当达到临床缓解后将激 素减量至停用。 阿达木单抗的最高剂量 160mg 对于诱导缓解及维持治疗也是有效的。IFX 维持治疗 过程中复发的患者，如果为剂量不足导致的，可缩短给药的间隔时间或增加剂量；如果产 生了针对 IFX 的抗体可考虑换用阿达木单抗。 在使用抗 TNF-a 单克隆抗体过程中，常见的不良反应有：常见的不良反应有：(1)感染：如脓毒血症、结 核；(2)充血性心力衰竭充血性心力衰竭；(3)过敏反应；(4)自身免疫反应：如狼疮样综合征；(5)神经系统 病变：如中枢神经系统的脱髓鞘病变、视神经炎视神经炎；(6)肝损害：如黄疸、非传染性肝炎；(7) 恶性肿瘤：如淋巴瘤淋巴瘤。 （2.2） 促炎细胞因子抑制剂或炎症抑制因子激动剂：促炎细胞因子抑制剂或炎症抑制因子激动剂：在 IBD 的发病机制中 T 细胞有 着重要的作用，而 T 细胞受 NK 细胞或者 Th2 细胞调节。动物实验已表明去除 T 细胞，阻 止细胞因子的分泌或活化，对 IBD 治疗有效。与 IBD 的发病有些相似，银屑病、类风湿性 关节炎也存在着细胞因子调节异常。在此基础上，基于阻止共刺激分子途径抑制 T 细胞的 活化的 Abatacept，其为抗细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4(cytotoxic T-lymphocyteantigen 4，CTLA-4)抗体，该类药物在临床上对于上述疾病有效。在 IBD 治疗方面，已进行了 Abatacept 的 3 期临床药物试验，但遗憾的是，Abatacept 对于中度一重度 IBD 似乎没有 理想的疗效。 白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)具有抗炎和免疫调节作用，在 IBD 的肠黏膜免 疫调节中起关键作用。注射 IL-10 对于部分轻度一中度的 CD 患者有作用，但有一部分患 者无效，推测可能与局部药物浓度不足或半衰期短难以抑制黏膜反应有关。除此之外，也 陆续有报道，促炎细胞因子中的 IL 抗体，如抗 IL-6 抗体、抗 IL-12 抗体等有希望用于治疗 IBD。 （2.3） 黏附分子的抑制物：黏附分子的抑制物：细胞间的黏附分子促进白细胞聚集并迁移至肠道，加重 肠道的炎症反应。黏附分子的基因多态性与 IBD 发病呈相关性。黏附分子抑制物改善肠道 炎症的机制主要为通过抑制体内免疫细胞上的黏附分子与血管内皮细胞受体的结合，进而 减少了炎症细胞向肠道的输送。 Natalizumab 属于重组人源性 IgG4 单抗，是一种非选择性整合素 4 抑制剂，该制剂 可用于治疗 IBD、多发性硬化多发性硬化、风湿性关节炎风湿性关节炎等多种疾病。该药用于治疗活动性 IBD 已获 食品与药品监督局(Food and Drug Administration，FDA)批准，但由于其是非选择性的作 用，少数患者可能发生进行性多病灶脑白质病，所以应严格掌握其适应证，目前推荐在抗 TNF- 制剂无效后，严格筛选后考虑使用。 Vedolizumab 是选择性的整合素抑制剂，有效避免了进行性多病灶脑白质病的发生。 临床试验结果表明，Vedolizumab 对 IBD 的诱导缓解及维持治疗均明显优于安慰剂。因此， Vedolizumab 有望成为治疗 IBD 的新药物。主要不良反应包括关节痛、发热、鼻咽炎、头 痛、恶心以及腹痛。 （2.4） Janus 激酶抑制剂与激酶抑制剂与 MAPK 抑制剂：抑制剂：Janus 激酶抑制剂被认为可以阻断含 有 链的细胞因子的信号转导，包括 IL-2、IL-4、IL-9、IL-15 和 IL-21。这些细胞因子对于 淋巴细胞的活性、功能和增殖是必不可少的，同时还能阻止 Janus 激酶 1、前细胞因子如 IL-6、 干扰素(interferon-，IFN-)的信号转导。近来，一项为期 8 周，针对口服 Janus 激酶 1、Janus 激酶 2、Janus 激酶 3 抑制剂 Tofacitinib 的 2 期临床双盲、对照试验结果 表明，对常规治疗(美沙拉嗪、激素、免疫抑制剂、抗 TNF)失败的中度、重度 UC 的治疗， 表现出剂量依赖的治疗反应。 MAPK 信号通路对于免疫细胞的活化调节起着重要的作用。现有的研究表明在多种自 身免疫疾病包括 IBD 的发病机制中，MAPK 有着举足轻重的地位。已有研究发现小分子 MAPK 抑制剂对 IBD 有效，推测其分子机制可能是通过抑制 JNK 信