炎症因子在冠心病中表达进展

炎症因子在冠状动脉粥样硬化疾病中的表达进展 王军军 天津市河西医院 天津市河西区琼州道 40 号 （300202） 电话在整个动脉粥样硬化病变过程中，内皮的结构损伤与功能紊乱、 氧化应激及炎症反应是 3 个最重要的细胞与分子生物学机制【1-3】。 冠心病的病变特征是血管内皮功能失调后，血液中脂质在动脉内膜 沉积，引起内膜灶纤维性增厚及其深部成分的坏死、崩解，形成粥 样物，Ross 提出动脉粥样硬化（AS）是一种炎症性疾病。大量证据 表明炎症在 AS 的发生、发展和演变过程中起着重要作用。源于动 物和人类的研究资料表明，炎症在 AS 病变中扮演着重要角色，在 动脉粥样硬化性疾病的不同临床表现过程中，炎症与其发生和发展 的所有阶段有关。现已明确证实炎症在急性冠脉综合症（ACS） 、高 血压、无痛性心肌缺血、冠状动脉慢血流综合症4、房颤【5】等密切 相关。现将部分炎症因子综述如下： 1 白介素（IL） IL-1 是参与 AS 过程中的一个重要因子，在 AS 斑块中的泡沫细 胞中 IL-1 含量丰富，其包括两种配体（IL-1 和 IL-1） ，它们具 有高度序列同源性和相似性的生物学特性，IL-1 是 IL-1 家族中的 主要促炎因子之一。IL-1 一方面可激活单核/巨噬细胞、淋巴细胞产 生多种细胞因子和生长因子的表达，另一方面可刺激血管平滑肌细 胞(VSMC)增值，阻断 IL-1 的效应，可减缓 AS 的进程。IL-4 能促使 2 VSMC 的 DNA 合成及增殖，又能促进脂蛋白代谢，从而加快 AS 的 过程。IL-6 作为多功能炎症因子，参与感染的急性期反应。系统性 感染或炎症可导致 IL-6 的升高 IL-6 的主要功能是促进肝脏合成急性 时相蛋白，激活巨噬细胞和 T 淋巴细胞，促进血管内皮细胞和 VSMC 的增生。它通过 3 种机制在冠心病的发展中发挥作用：调节 脂代谢、影响内皮功能和促凝作用。IL-6 增加基础葡萄糖的摄取， 改变胰岛素敏感性，导致胰岛素抵抗，抑制脂蛋白脂酶和刺激脂肪 的水解，导致血清甘油三酯水平升高，并且血清 IL-6 水平与高密度 脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。目前研究表明 IL-6 还能诱导内 皮细胞的趋化因子和粘附分子的表达、释放，促进嗜中性粒细胞释 放氧自由基，从而加重心肌细胞的损伤，削弱内皮细胞产生内源性 一氧化氮（NO）的能力。IL-6 还能增加肝脏纤维蛋白原释放，对血 小板也有促凝作用。另外，IL-6 还能诱导肝脏合成 CRP 增加，从而 使病人患 CHD 的风险增大，这些共同作用将导致局部的血粘度增加， 促凝活性增强，促进 AS 的形成。IL-8 主要来源于单核巨噬细胞、 中性粒细胞和其它细胞亚型如内皮细胞等，循环中的 IL-8 可阻止中 性粒细胞游走、黏附， ，而迁移到缺血心肌组织，释放溶酶体酶、毒 性氧化反应物质导致心肌组织损伤。IL-10 参与 AS 的发生、发展， 并发挥重要的保护作用，IL-10 可抑制多种炎症因子如 IL-1、IL- 2、TNF-、IL-4、IL-6I、LI-8、LIL-12 等的合成，从而发挥在 AS 中的保护作用，AS 在斑块中 IL-12 也强烈表达，高度修饰的 ox- LDL 可诱导 IL-12 的表达，可见 IL-12 在 AS 发生过程中相互调节， 3 影响 AS 的过程。人白细胞介素 17（hIL-17）的主要生物学功能是 可以刺激多种其它细胞因子的产生，可增强嗜中心粒细胞和心肌细 胞的作用，加重心肌细胞的损伤。IL-18 由单核巨噬细胞和上皮细胞 产生，可刺激激活的 T 细胞产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF） 、IL-2 等，发现在不稳定斑块中其 mRNA 表达明显增加， 从而推论斑块不稳定与多种参与 AS 形成的细胞因子有关，是预测 冠心病患者心源性死亡的强有力的独立预测因子【6】。 2、肿瘤坏死因子（TNF） TNF 分为 TNF- 和 TNF- 两类，分别由单核巨噬细胞和淋巴 细胞合成，TNF- 为同源三聚体结构，TNF- 为异源三聚体结构， 两者共享相同的胞膜受体，并且有着类似的生物学活性，通常出现 在炎症反应早期，在细胞功能调节、免疫和炎症反应等过程中起着 重要作用。TNF 除可诱导血管内皮和单核细胞产生 IL-1，IL-6，并 上调血管内皮细胞和纤维母细胞表达 NHC-I 类抗原外，进而诱导血 管平滑肌细胞表达 E-selectin，增强活化 T 淋巴细胞的反应性等；同 时它还参与调节脂类代谢 TNF- 在肥胖患者脂肪组织的过度表达 与胰岛素受体的激活的降低密切相关；TNF- 使纤溶酶原激活剂抑 制物（PSI）生成增多，导致纤溶酶活性降低，血栓易于形成；TNF 还影响内皮功能和血管重建，诱导自身及 IL-1、IL-6 的表达，与 AS 及 CHD 的发生、发展密切相关。有学者应用免疫组化和原位杂交技 术发现典型斑块中 TNF-/ 为阳性，正常组织中为阴性。 3、粘附分子 4 粘附分子是介导细胞与细胞。细胞与基质之间相互作用的糖蛋白， 在炎症反应、血栓形成、冠心病等病理过程中起着重要作用。细胞 间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞间粘附分子-1（VCAM-1）均 属于 IGSF。ICAM-1 分布于内皮细胞和白细胞，ICAM-1 表达于活 化的内皮细胞表面，具有可溶性分子形式 sICAM-1，I/VCAM-1 分 别通过与 T 淋巴细胞、单核细胞表面的 2、1 整合素结合而介导 白细胞与内皮细胞的粘附。感染微生物、ox-LDL、同型半胱氨酸、 血流剪切力等因素损伤血管内皮，启动动脉粥样硬化。多种粘附分 子共同介导内皮细胞与白细胞间的粘附、渗出。这一过程分为 3 个 阶段：首先受损内皮分泌 TNF-、IL-1 等炎症因子，上调 selectin、ICAM-1 等粘附分子的表达。起初是 selectin 介导 T 淋巴细 胞、单核细胞在内皮细胞表面滚动，但不足以令其牢固粘附，只能 令白细胞速度减慢，已获得足够的时间被活化、趋化；第二阶段， 活化的白细胞和内皮细胞在 TNF-、IL-1、INF- 等炎症因子作用 下，迅速大量表达 I/VCAM-1 和 integrin，诱导细胞间的识别和特异 性结合；第三阶段，与内皮细胞牢固结合的白细胞穿过内膜，从而 完成了渗出的全过程。单核细胞进入内膜下，转变为巨噬细胞，不 断摄入脂质，并大量分泌炎性细胞因子 TNF、IL-1、IL-6 和生长因 子 GM-CSF、TGF- 等，前者进一步刺激内皮表达粘附分子而募集 更多白细胞浸润，后者促使其自身增殖，增强局部炎症反应。 【7】 4、C-反应蛋白（CRP） CRP 是环状五球体蛋白，分子量约 120KD，由 5 个（每个含 206 5 个氨基酸）相同单体以共价键构成，是炎症因子（IL-6、IL- 1、TNF）刺激肝脏和上皮细胞合成。人 CRP 的基因序列在 1985 年 已被查明，属于五球体蛋白 oli-gomeric 钙结合蛋白。CRP 在 1930 年由 Tillet 和 Francis 发现，他们观察到一些急性病人的血清能和肺 炎链球菌 C-多糖一起沉淀反应，以后证实血清中造成沉淀反应的是 一种蛋白质，称之为 CRP。CRP 是非特异性免疫机制的一部分，它 可以结合肺炎链球菌荚膜 C-多糖，在钙离子存在下可结合膜上的磷 酸胆碱，可结合染色质，可激活补体的经典途径，增强白细胞吞噬 作用，刺激单核细胞/吞噬细胞活化时起调理素作用。CRP 在 CHD 患者中升高及对 CHD 发生发展影响的机制尚不十分清楚，可能为： （1）细胞因子如 IL-6 诱导肝细胞产生大量 CRP。 （2）CRP 可与脂 蛋白结合，激活补体系统，造成冠状动脉内膜的破坏。 （3）CRP 与 粒细胞、单核细胞上的受体结合，通过直接（浸润、聚集）或间接 （产生细胞因子）作用，造成冠状动脉损伤。目前认为，超敏 CRP 是冠心病炎症反应的“金标志物” 【8】 ，他可以帮助医生和患者提前 6 年或更早地预知可能发生心血管疾病的意外【9】。 5、血清淀粉样蛋白 A（SAA） SAA 主要与高密度脂蛋白结合，当炎症刺激时，它从极低密度 脂蛋白复合物中释放出来而被激活，SAA 血浆浓度与斑块稳定性有 关，随着 SAA 血浆浓度的升高，发生 ACS 的危险性增加，因此 SAA 可作为判断斑块稳定性和预后的指标。 【10】 6、单核细胞趋化因子-1（MCP-1） 6 MCP-1 属 CC 亚族趋化因子。MCP-1 可由炎症递质刺激的单核 或巨嗜细胞、成纤维细胞、B 细胞、内皮细胞等分泌。MCP-1 对单 核和巨噬细胞有趋化和激活作用，可诱导其产生 IL-1，IL-6，并促 进粘附分子的表达；还可趋化和激活嗜碱性粒细胞，使其释放组胺。 MCP-1 与 AS 的发生和发展关系密切，动脉平滑肌细胞和内皮细胞 产生高水平 MCP-1，吸引单核细胞粘附并浸润动脉壁，促进动脉粥 样斑块形成。11 7、乳铁蛋白 乳铁蛋白是一种铁结合糖蛋白，具有调节巨噬细胞的活性和刺激 淋巴细胞合成的能力，而中性粒细胞是含乳铁蛋白最多的细胞，当 机体受感染时可以将乳铁蛋白释放出来12，在 AS 中发挥作用。 8、核转录因子 B (NF-B) NF-B 是一种能够调节多种炎症和免疫基因表达的重要转录因 子，它的激活调控各种炎症反应基因转录，产生各种促炎因子。 【13- 14】ACS 患者 NF-B 的活化水平明显增加，NF-B 介导的斑块炎 症因子表达可能是 ACS 的主要分子机制。一些促炎因子刺激 AS 斑 块后均能激活 NF-B。已经在人动脉粥样硬化血管的单核巨噬细胞， 平滑肌细胞和内皮细胞发现了活化的 NF-B，但健康血管中并不存 在。不稳定心绞痛患者冠状动脉斑块中 NF-B 的活性进一步加强。 活化的 NF-B 调控粘附分子。化学驱动因子，TNF-，IL- 1，IL-6，-干扰素，生长因子，基质金属蛋白酶和组织因子等， 从而在不稳定斑块的形成中起关键的作用。 7 9、血浆同型半胱氨酸（HCY） 高血浆 HCY 可通过多种途径促进血管内皮损伤和 AS 形成，从 而使动脉中层的氧供和营养受损，促进动脉中层缺血性损伤和退变， 高血浆 HCY 可以激活基质金属蛋白酶（MMP） ，使主动脉平滑肌细 胞丝氨酸弹性蛋白酶的合成增加，损伤中层的弹力组织。同时 HCY 可直接作用于原纤维蛋白-1 的细胞内及细胞间的二硫化物结合位点， 阻碍微原纤维的形成，使弹性蛋白更易于被 HCY 激活的 MMP 降解， 导致动脉中层变性、受损，动脉壁的稳定性和完整性被破坏。 10、髓过氧化物酶（MPO） 髓过氧化物酶是中性粒细胞、单核细胞和一些巨噬细胞中含量最 多的蛋白质，通过多种机制促进粥样斑块形成和不稳定性增加，其 基础水平还能独立预测 ACS 患者 2 年后心肌梗死时间的发生【15】。 11、妊娠相关血浆蛋白 A（PAPP-A） PAPP-A 是一种胰岛素样生长因子（IGFs）相关的金属螯合蛋白 酶，在血清中以结合嗜酸主要碱性蛋白前体的异源四聚体形式存在。 组织中不同类型的细胞通过自分泌或旁分泌的 PAPP-A 都能依赖胰 岛素样生长因子（IGF-） ，特异性裂解胰岛素样生长因子结合蛋 白 4（IGFBP-4） ，后者是目前所知的抑制作用，从而有利于 IGF-I 的游离释放，与其受体结合发挥生物学作用。IGF-I 是胰岛素家族中 的一种由 70 种氨基酸组成的蛋白多肽，它可以通过促进单核巨噬细 胞摄取低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） ，合成分泌促炎因子和趋化因 子，增加 TNF-mRNA 表达与合成，使纤维帽变薄，易于破裂，发 8 生 ACS。 【16】 12、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP） A-FABP 和脂联素作为主要由脂肪细胞分泌的细胞因子，与 AS 的作用越来越引起人们的重视。已有研究表明 A-FABP 具有促进炎 症反应，促进泡沫细胞形成，增加胰岛素抵抗等作用，阻断 A- FABP 有望成为抑制和治疗动脉粥样硬化等代谢疾病的手段。而动 物和人类实验都证实脂连素具有增加脂肪酸氧化、改善胰岛素抵抗、 调控血管内皮细胞的炎症反应和抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化等作 用，低脂连素血症与初始的 AS 相关，是 AS 严重程度的重要标志。 【17】 13、中性粒细胞表面粘附分子 CD40/CD40 配体（CD40L） CD40/CD40L 系统是一对互补的跨膜糖蛋白，表达于免疫细胞、 平滑肌细胞、血小板等多种细胞上，参与免疫、炎症、高凝等多种 病理生理状态的调控。其高度表达会激发免疫及炎症的瀑布反应， 导致 AS 斑块局部炎症细胞浸润，促发斑块破裂，临床表现为心脑 血管疾病。在免疫反应调节中，CD40/CD40 L 参与抗原呈递和自身 免疫反应，其结合活化后进入细胞，激活包括 NF-B 在内的下游 信号通路，上调促炎和促血栓基因的表达引起一系列广泛的生物学 效应。大量研究表明 CD40/CD40 L 在 AS 的发生发展以及斑块破裂 等诸多环节中发挥重要作用。 【18-19】 已有报道，AS 是一个慢性炎症过程，是以炎症反应为基础的疾 病，已有部分专家建议将动脉粥样硬化更名为为动脉粥样硬化炎， 9 因此，以炎症为靶点的 AS 防治必将成为当代 AS 一级预防和二级预 防策略中极具潜力的手段。目前已有阿司匹林、他汀类药物【20】、血 管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 、 多不饱和脂肪酸、维生素 C 等具有潜在抗炎、抗氧化、抗增殖、调 节内皮功能等作用。随着科学技术的进步，可能有新的检测技术检 测到炎症因子，寻找足够敏感和特异的炎症性指标，既可阐明致病 机理，又可服务于临床，为动脉粥样硬化性疾病的预防和治疗提供 理论基础和实践经验。 参考文献： 1.Papafaklis MI,koskinas KC,Chatzizisis YS,et al.In-vivo assessment of the natural history of coronary atherosclrroyic:vascular remodelineling and endothelial shear stress determine the complexity of 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