玻璃酸钠在治疗干燥综合征中的应用

玻璃酸钠在治疗干燥综合征中的应用玻璃酸钠在治疗干燥综合征中的应用 凌沛学 梁虹 贺艳丽 张天民 玻璃酸钠（sodium hyaluronate, SH）为一线性黏多糖，由（14）-O-D- 葡糖醛酸（13）-N-乙酰-D-葡糖胺的双糖单位重复连接构成。由不同来源、 不同精制方法获得的 SH 虽分子量不同，但无种属差异性。SH 具有很强的吸水 性，每 1g SH 可吸水 5000ml 以上，优良的保水作用使其在干燥综合征 （Sjgren 综合征）中得以应用。 1 干燥综合征的症状干燥综合征的症状 干燥综合征是由淋巴细胞介入，主要破坏外分泌腺的慢性炎症性、全身性 自身免疫性疾病，90%发生于中年妇女，以 4060 岁多见。其主要临床表现为 口腔、眼和其他部位黏膜干燥。由于涎腺被破坏、唾液分泌减少，患者可感到 口腔干燥，较重者感到舌、颊及咽喉部黏膜灼热、发黏，味觉失常等1，导致 言语、咀嚼及吞咽均很困难。由于失去唾液的清洗作用，患者常易发生龋病， 还会发生腮腺感染。患者舌的丝状乳头逐渐萎缩消失，沟纹加深呈分叶状，舌 表面光滑而潮红，因舌干燥不适进刺激性食物。患者眼干燥，有异物感、摩擦 感、烧灼感、畏光、疼痛、视疲劳等表现，常发生干燥性角结膜炎，表现为角 结膜干燥，泪腺分泌极度减少，在角膜表面和下穹窿部可覆盖一些黏稠分泌物， 视力常遭严重破坏。干燥综合征还可累及其他外分泌腺，如鼻腔、咽、食管等 部位黏液腺受累，出现鼻腔干燥、声哑、咽下困难等；下呼吸道受累表现为慢 性支气管炎或间质性肺炎；汗腺、皮脂腺受累导致皮肤干燥、萎缩等；泌尿生 殖系统也可受累，导致肾小管功能不全，可发生肾小管酸性中毒。约半数患者 伴发类风湿性关节炎，少数可伴发红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎等结缔组织 疾病。该综合征也可以累及神经、肌肉、血管，并发神经炎、重症肌无力、肌 炎、动脉炎、Raynaud 现象，也可并发肝、脾肿大等2。 目前尚不能根治干燥综合征，基本上是对症治疗，如滴眼液滴眼、湿润口 腔、治疗龋齿，腮腺感染时使用抗生素等。 2 SH 治疗眼部干燥治疗眼部干燥 干燥综合征常发生干燥性角结膜炎，其最显著的特征为泪膜破裂时间 2 （break up time, BUT）明显缩短，失去其正常生理功能，发生眼干燥症。研究 发现，增加泪膜稳定性可改善眼干燥症的症状，因此，BUT 便成为在短期内评 定治疗效果最简单的指标。 常用泪液替代物如甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡洛烷酮、明胶、葡聚 糖和 SH 等黏性大分子物质来改善眼干燥症状，其溶液在眼内停留时间长为其 共性。SH 溶液由于其非牛顿流体的特性而具有明显的优势。在眨眼的间隔期， SH 像泪液中的黏性蛋白聚糖一样赋予泪液较高的黏度，而在眨眼的瞬间，SH 溶液又因高切而黏度降低，使眼睑没有黏糊的感觉。此外，SH 还具有显著的亲 水能力及润滑作用3。 Aragona 等4采用低渗和等渗的 SH 滴眼液治疗干燥综合征患者的眼干燥症 状，将 40 例患者分成两组，即低渗组和等渗组，低渗组点低渗的 0.4 SH 滴 眼液，等渗组点等渗的 0.4 SH 滴眼液。一日 6 次，共治疗 90d。在治疗前及 开始治疗的第 15、30、90 日，进行 BUT、角膜荧光染色、结膜虎红染色、 Schirmer 试验、结膜印痕细胞学检查。统计学分析采用 Student t 检验、Mann- Whitney U 检验和卡方检验。结果表明含 SH 的滴眼液对缓解干燥综合征患者的 眼干燥症状有明显作用，但低渗溶液较等渗溶液效果好。 Iester 等5为评价通过降低泪液的渗量（osmolarity，即渗透量浓度）稳定泪 膜，从而改善眼表面环境的可能性，并研究其对眼角膜上皮细胞的改善作用。 方法是对 135 例诊断为干燥性角结膜炎患者，采用随机方法点用不含抑菌剂的 低渗的 0.4的 SH 滴眼液或含 0.3羟丙基甲基纤维素与 0.1右旋糖酐的滴眼 液治疗干燥性角结膜炎的疗效。一日滴眼 6 次，共治疗 60d 或 90d。在治疗前 及开始治疗的第 15、30、60 日，对所有患者进行 Schirmer 试验、BUT、2荧 光或 1虎红染色检查以及自觉症状评价。治疗效果通过三种检查进行评价， 即泪液析晶形态检测（tear ferning test）、结膜印痕细胞学检查、泪液渗量测定。 结果表明两组在 Schirmer 试验、BUT、染色以及自觉症状方面都有改善，但 0.4SH 滴眼液组有显著性差异。在第 60 日滴眼后 30min 实验，泪液析晶形态、 结膜印痕细胞学和泪液渗量检测结果，0.4SH 组均显著优于另组。综合结果 显示低渗的 0.4 SH 滴眼液可改变泪液环境，并能改善眼角膜上皮情况。 Hamano 等6对 SH 增强泪膜稳定性的作用及量效关系进行了研究。12 例自 愿者的 BUT 均小于或等于 10 s，每只眼均分别进行 4 种不同的处理： 3 0.05%SH、0.1%SH、0.3%SH 及不含 SH 的空白对照。每次处理均间隔至少 1 周 的恢复期以避免相互干扰。测定处理前和处理后不同时间（最长时间达 180min）的无侵害 BUT（no invasive BUT，NIBUT） 。结果表明，0.1%SH 和 0.3%SH 溶液每次测定时均使受试眼的 NIBUT 明显延长，而 0.05%SH 和空白对 照均没有提高泪膜稳定性的作用。结论为 SH 的浓度至少为 0.1%才有明显延长 BUT 的作用。 Solomon 等7研究了含甘油和 SH 的 LO2A（泪液替代物）治疗干眼症的疗 效，其中干燥性角结膜炎患者 25 例。患者一只眼（试验眼）滴用 LO2A1 周， 同时另一只眼（对照眼）滴用临时配制的空白替代物。做虎红染色试验，计分 为 03；患者的满意度分级为 15。治疗 1 周后，试验眼虎红染色试验显著变 浅，表明试验眼较对照眼有显著差异。在第 1 周和第 2 周，试验眼的平均满意 度比对照眼明显高。综合结果显示含甘油和 SH 的 LO2A 治疗干燥性角结膜炎 有良好疗效。 Mengher8等使用 0.1%SH 溶液对 10 例干燥性角结膜炎患者进行了治疗， 患者的 1 只眼点 0.1%SH 作为治疗组，另 1 只眼点生理盐水作为自身对照组。 治疗前先分别测定两只眼的 NIBUT，结果表明两者无明显差异。治疗后不同时 间间隔内分别测定两眼的 BUT，进行统计学检验，结果表明，用药 1min，两眼 的 BUT 即有显著差异，治疗眼的泪膜稳定性较对照眼明显增加。治疗眼的沙粒 样摩擦感也明显减轻。 3 SH 缓解口腔干燥缓解口腔干燥 缓解口腔干燥，可采用保护口腔黏膜的方法。洗口液絹水作为口腔黏膜 保湿剂，是日本生化学工业株式会社生产的，是日本第一个以 SH 为湿润剂的 洗口液9，属化妆品而非医药品的人工唾液，应用日益普遍。该品是以苯甲酸 钠和山梨酸钾为抗菌剂，用磷酸缓冲体系配制的水溶液，并使用具有护齿作用 的木糖醇作为矫味剂，包装规格为 150ml。此洗口液不含乙醇，刺激性小，儿 童和老年人可以安全使用。每次取此溶液约 5ml，含在口中 2030 s，然后吐 掉，一日 45 次。另外株式会社生产的洗口液（商 品名） ，与洗口液絹水成分装量均相同。 口干的治疗主要是使唾液分泌量正常化。目前，日本正在研制以 SH 为保 4 湿成分的人工唾液。据报道，0.10.4的 SH 溶液口腔喷雾后，可使口腔保 湿 16h，改善吞咽障碍，减轻口腔溃疡的疼痛。 另有报道，日本国立疗养所福岡医院口腔科医生柿木保明使用 SH 与蒸馏 水混合，作为人工唾液的代用品，治疗 15 例干燥综合征患者的口腔干燥症状。 用此溶液进行口腔喷雾后，口腔湿润可持续 16h，患者在进食、饮水、舌痛 等方面都有很大改善，症状明显减轻。对患者的唾液分泌和口腔干燥程度进行 了评估，借用眼科测泪液的 Schirmer 滤纸测定安静状态下的唾液量，用镊子夹 滤纸直立于舌面和口腔底部 30s，评定口干程度，测定结果表明有改善。人工 唾液通常黏性较弱，效果持续性差，使用受到一定限制。以 SH 为湿润剂的人 工唾液将会有很好的发展前景。 参考文献参考文献 1 郝梅，谢敦详. 山西医药杂志, 2000, 29(1)：61 2 菅井進. 日本内科学会雑誌, 1999, 88：1896 3 凌沛学，贺艳丽，郭学平，等. 透明质酸. 北京：中国轻工业出版社， 2002.173175 4 Aragona P, Di Stefano G, Ferreri F, et al. Br J Ophthalmol, 2002, 86(8): 879 5 Iester M, Orsoni GJ, Gamba G, et al. Eye, 2000, 14(6): 892 6 Hamano T, Horimoto K, Lee M, et al. Jpn J Ophthalmol, 1996, 40: 62 7