生物药靶的特性

药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。药物作用靶点涉及受体、酶、离子通道、 转运体、免疫系统、基因等。此外，有些药物通过其理化作用或补充机体所缺乏的物质而 发挥作用。现有药物中，超过 50%的药物以受体为作用靶点，受体成为最主要和最重要的 作用靶点；超过 20%的药物以酶为作用靶点，特别是酶抑制剂，在临床应用中具有特殊地 位；6%左右的药物以离子通道为作用靶点；3%的药物以核酸为作用靶点；20%药物的作 用靶点尚有待进一步研究。 基本信息编辑 概述 药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核 酸等生物大分子。现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶分子 药靶。药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、 核酸等生物大分子。选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。迄今已发现作为治 疗药物靶点的总数约500个，其中受体尤其是 G-蛋白偶联的受体（GPCR）靶点占绝大多 数，另还有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。合理化药物设计（rational drug design）可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物 作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性 作用于靶点的新药。 种类编辑 酶 酶具有高效性、专一性、敏感性和可调性。 酶是由机体细胞产生的具有催化活性和高度专一性的特殊蛋白质。由于酶参与一些疾 病发病过程，在酶催化下产生一些病理反应介质或调控因子，因此酶成为一类重要的药物 作用靶点。药物以酶为作用靶点，对酶产生抑制、诱导、激活或复活作用。此类药物多为 酶抑制剂，全球销量排名前20位的药物，有50%是酶抑制剂。例如奥美拉唑通过抑制胃黏 膜的 H-KATP 酶，抑制胃酸分泌；喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶，影响 DNA 合成而发挥 杀菌作用；卡托普利抑制血管紧张素转换酶；西咪替丁抑制肝药酶。苯巴比妥诱导肝药 酶；解磷定使被有机磷酸酯类所抑制的胆碱酯酶复活等。 有些药物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶。也有一些药物是酶的底物，需经转 化后发挥作用。例如左旋多巴通过血脑屏障后，在纹状体中被多巴脱羧酶所代谢，代谢产 物多巴胺发挥补充中枢递质的作用。磺胺类通过与对氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍 二氢叶酸的合成，抑制细菌体内叶酸的代谢而干扰核酸的合成。1 受体 基因 现代遗传学家认为，基因是 DNA 分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是 具有遗传效应的 DNA 片段。近年来，随着基因研究的深入，人类基因组计划的实施，某 些疾病的相关基因陆续被找到。基因治疗是指通过基因转移方式将正常基因或其他有功能 的基因导入体内，并使之表达以获得疗效。 1990年人类历史上首次成功地进行了腺苷脱氨酶缺陷患儿人体基因治疗试验，掀起了 人类医学上的一次革命。迄今，全世界已经批准了近600个基因治疗临床试验。如囊性纤 维化是常染色体隐性遗传病，其基因定位在7q22.3q23.1。患者受损细胞的氯离子转运 异常，以肺部受累为多见。临床试验方案一般采用腺病毒和阳离子脂质体为载体，将编码 CF 跨膜导电调节因子基因导入患者呼吸道上皮细胞，治疗后基因转移部位的氯离子转运 缺陷可获得纠正。 与基因治疗不同，基因工程药物是指应用基因工程技术生产的药品，这类药物是将目 的基因与载体分子组成重组 DNA 分子后转移到新的宿主细胞系统，并使目的基因在新的 宿主细胞系统内进行表达，然后对基因表达产物进行分离、纯化和鉴定，大规模生产目的 基因的表达产物。已应用的产品有人胰岛素、人生长素、干扰素类、组织纤溶酶原激活剂、 重组链激酶、白介素类、促红细胞生成素等。 核酸药物是指在核酸水平上发挥作用的药物。干扰或阻断细菌、病毒和肿瘤细胞的核 酸合成，就能有效的杀灭或抑制细菌、病毒和肿瘤细胞。以核酸为作用靶点的药物主要包 括一些抗生素，如利福平、利福定和利福喷丁等利福霉素类抗生素，作用机制是影响 RNA 的合成；抗病毒药阿苷洛韦、阿糖腺苷等，作用机制是干扰 DNA 的合成；喹诺酮类抗菌 药如环丙沙星、氧氟沙星等，作用机制是阻断 DNA 合成；抗肿瘤药物如环磷酰胺、甲氨 蝶呤、丝裂霉素等，作用机制是破坏 DNA 的结构和功能等。 离子通道 离子通道由肽链经多次往还跨膜形成的亚基组成。主要的离子通道有 Ca2、K、Na及 Cl通道，调节细胞膜内外无机离子的分布，这些通道目前均已被 克隆。通道的开放或关闭影响细胞内外无机离子的转运，能迅速改变细胞功能，引起神经 兴奋、心血管收缩或腺体分泌。有些药物通过激活受体调控离子通道，例如激活 N 胆碱受 体可引起 Na通道开放，激活 GABA 受体可引起 Cl通道开放，激活 肾上腺素受体可 引起 Ca2通道开放等。有些离子通道就是药物的直接作用靶点，药物通过改变离子通道 的构象使通道开放或关闭。例如阿米洛利阻断肾小管 Na通道，硝苯地平阻断 Ca2通 道，吡那地尔激活血管平滑肌 K通道等。1 免疫系统 正常免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意义。影响免疫 功能的药物是通过影响免疫反应的一个或多个环节而发挥免疫抑制或免疫增强作用。某些 药物本身就是免疫系统中的抗体（如丙种球蛋白）或抗原（疫苗） 。免疫抑制药如环孢素， 可用于器官移植和治疗其他药物无效的难治性自身免疫性疾病。免疫增强药多作为辅助治 疗药物，用于免疫缺陷疾病，如艾滋病、慢性感染及恶性肿瘤等。1 转运体 转运体是存在于细胞膜上的蛋白质成分，能促进内源性递质或代谢产物的转运过程。 转运体是细胞内外物质转运的分子基础，包括离子转运体、神经递质转运体、营养物质转 运体以及外来物质转运体。有些药物可通过对某种转运体的抑制作用而产生效应，例如丙 磺舒竞争性抑制肾小管对弱酸性代谢物的主动转运，抑制原尿中尿酸再吸收，用于痛风的 防治。再如利尿药呋塞米及氢氯噻嗪抑制肾小管对 Na、K、及 Cl-再吸收而发挥利 尿作用，可卡因及三环抗抑郁药抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素摄取引起的拟交感作用， 都是通过作用于转运体产生效应。 药物转运是机体对药物处置的重要环节。药物转运体本质上属于外来物质转运体，是 机体内物质转运系统的组成部分。药物转运体在药物吸收、分布、代谢、排泄等体内过程 中起非常重要的作用，是影响药物效应以