癌痛药要用的及时

癌痛药要用的及时癌痛药要用的及时 持久而剧烈的疼痛不仅严重影响癌症患者的生活质量，甚至还会使一些人因“痛不欲生”而 自杀，从而严重影响病人的生存质量和治疗效果，使病情趋向恶化。因此，有人认为，对 于癌症患者来说，最恐惧的并不是死亡，而是疼痛。 镇痛是癌症患者的基本需求 虽然癌症患者的疼痛问题已经得到了全社会的高度重视，对癌症疼痛患者果断采取的各种 措施，也有效地提高了患者的生活质量，但是癌症患者进行疼痛治疗的普及率和规范性依 然不容乐观。最突出的问题是，对镇痛药的恐惧心理不仅在患者本身及其家属那里非常普 遍，甚至连很多医护人员也非常担心患者使用镇痛药物会导致药物依赖。但事实上，对癌 症患者进行疼痛治疗，就像人饿了要吃饭一样，是他们最基本的一种需求。 就肺癌病人来说，当癌细胞浸润或侵犯邻近血管、神经、淋巴管、软组织、内脏和骨组织， 对其产生压迫或刺激时，患者在胸部、上肢、肩关节等部位都会产生疼痛的感觉。而针对 肺癌患者癌细胞发现晚、转移快、治愈率低的特点，疼痛会让他们更加悲观、绝望，甚至 产生自杀的倾向。此时，如果能缓解病人的疼痛症状，常常能大大地提高肺癌治疗的效果。 镇痛要遵循“三阶梯原则” 由于过早或过量使用镇痛药物，的确会给患者带来意想不到的恶劣影响，因此在医生的指 导下根据病人的具体情况给药，将有效减少药物产生的不良反应，保证用药安全。早在 1982 年，世界卫生组织就提出了著名的癌症三阶梯镇痛指导原则 ，按照这一原则，癌 症镇痛一般使用三个阶梯的药品，并在此基础上加减联合用药，可以使 90癌症患者的疼 痛得以缓解。 所谓三阶梯镇痛原则，也就是由专业医生在对癌痛的性质和原因作出正确评估后，根据疼 痛的剧烈程度将其分为轻、中、重三个等级，再按照此选择不同的药物。轻度癌痛一般能 忍受，日常生活和睡眠都不受影响，可以选用以阿司匹林为代表的非甾体类消炎镇痛药； 如果发展到中度持续性疼痛，睡眠将受到干扰，食欲也有所减退，此时以可待因为代表的 弱阿片类药物将成为首选；而对重度，无法忍受剧烈疼痛的患者，则需要使用以吗啡为代 表的强效阿片类药物制剂。 此外，辅助用药在整个“三阶梯原则”中也充当着非常重要的角色。安定类、抗抑郁类以及 抗痉挛类药物不仅能增强阿片类药物的镇痛效果，同时也能解除因疼痛带来的焦虑、抑郁 和烦躁等精神症状；而胃黏膜保护剂、胃肠动力药物和通便缓泻药等能针对性预防或减轻 各种镇痛药物的副作用，如恶心、呕吐、便秘等，以保证“三阶梯原则”的顺利进行。 癌症患者镇痛药成瘾罕见 长期使用阿片类药物，即吗啡类药物是否会上瘾一直是困扰癌症患者及其家属的一大难题。 有很多患者因为害怕上瘾，宁愿忍受剧烈疼痛的折磨，而不接受规范的药物治疗，其实这 是完全没有必要的。 大量的临床实践证明，阿片类药物常规剂量下产生成瘾的现象是非常罕见的。成瘾是药物 滥用导致的，是一种心理异常的行为表现，而癌痛患者是由于中枢神经系统中存在强烈疼 痛病灶，在这种病理状态下使用阿片类药物，镇痛效果能得到充分发挥，其目的不是为了 出现成瘾后迫切需要的快感。同时， “三阶梯原则”使药物在胃肠道缓慢释放吸收，血药浓度 能在较长时间内保持较稳定，力保不会迅速上升到引起快感的浓度。 当然，阿片类药物针对不同的个体也会产生一些副作用，比如便秘、恶心、呕吐或者嗜睡 等，但通常通过辅助使用一些药物，都是非常容易控制的，相比起镇痛药物带来的生存质 量的明显提高，可谓是利大于弊。 癌症病人对镇痛药物的反应个体差异很大，因此在有疼痛治疗需求时，一定要到疼痛专科 门诊或者肿瘤门诊进行咨询，根据具体情况进行针对治疗，绝不能自行处理。 肿瘤治疗方法主要为外科手术、放射疗法、化学疗法 3 种。放化疗在通过射线和化学药物 杀伤肿瘤细胞的同时，也无选择地杀伤正常细胞特别是造血组织细胞，这常常会导致病人 免疫力下降，营养状况低下，诱发感染甚至其它并发症。因此，常规放、化疗的同时，往 往造成患者恶心、呕吐、脱发、食欲不振、血小板及白细胞下降、身体极度消瘦等症状。 服用人参皂苷 Rh2 可使病人食欲增加、血小板、白细胞数量恢复正常，极少出现恶心、呕 吐等不良症状，同时还有止痛、安眠等良好功效，提高患者生活质量，使病人始终保持正 常的体力，顺利完成各项治疗。 人参皂苷人参皂苷 Rh2可预防和减少放、化疗毒副反应可预防和减少放、化疗毒副反应 放、化疗是利用抗癌药物或放射线为治疗手段，对多种癌症具有较好的近期疗效。但 放、化疗在杀伤癌细胞的同时，也对正常组织细胞无选择性杀伤，通常称为放、化疗毒副 作用或不良反应。临床上最常见的放、化疗不良反应有： 1.骨髓抑制：放、化疗引起的不良反应最显著的特点是常攻击那些增殖旺盛的组织、器 官，尤其是对血液系统损伤是临床最常见的。轻度不良反应可引起外周血细胞呈不同 程度减少，但停止治疗后可自行恢复；严重的不良反应可导致骨髓抑制，致使病人外 周血细胞显著降低，并因白细胞显著减少而继发严重的感染，血小板显著降低而招致 致命的出血。因此，骨髓抑制是影响抗癌治疗顺利进行以及影响临床疗效的关键。 2.胃肠道不良反应：放、化疗可引起胃肠道黏膜损害，出现程度不同的胃肠道不良反应。 轻者胃部不适，恶心欲吐，不思饮食等；重者胃痛、腹痛、呕吐不止、严重影响进食， 甚至可导致水、电解质与酸碱平衡紊乱，严重营养不良等，从而降低病人生活质量。 3.脏器功能损害：几乎所有的化疗药物都可引起脏器损害： 1)肝脏损害：轻者出现腹胀、恶心、食欲不振、甚至黄疸等，严重者可出现肝脏功 能衰竭； 2)肾脏损害：早期无明显症状，时常见有尿少等临床表现。尿素氮异常，血肌酐升 高往往是慢性或急性肾脏功能不全的征兆； 3)心脏损害：可导致原有心脏病的加剧，并可诱发严重的心律失常，其表现就是心 动过速、早搏、心动过缓等，严重的可导致心力衰竭。 4.免疫功能降低：癌症病人机体免疫功能处于明显紊乱状态，失去了对癌细胞的监控能 力，并错误的将癌细胞看成是自身的一部分，并允许癌细胞在体内持续生长与高速增 殖。同时，放、化疗又进一步摧毁病人的免疫功能，导致免疫功能进一步下降。并由 此招致严重的感染，促使病情进行性加重或恶化。 5.另外，放、化疗也可引起脱发、皮肤损害等。 综上所述，放、化疗引起的不良反应不仅影响了病人的生活质量，而且可导致癌症治 疗失败，最终使病人生存期缩短。因此，克服放、化疗导致的不良反应一直是临床研究的 重点。 根据现有实验研究文献，Rh2能在以下几方面对抗放、化疗不良反应。 1.能够对抗放、化疗对外周血细胞造成的伤害，对骨髓造血功能也具有明显的保护和促 进作用。有效预防放、化疗骨髓损伤，有利于放、化疗周期的完成与提高临床疗效。 2.Rh2不但是补益治疗的强壮剂，也是包括胃肠在内的多种脏器组织功能的保护剂，能 够有效的保护胃黏膜，改善胃肠功能，增加食欲与饮食量，明显减轻放、化疗导致的 胃肠道不良反应。 3.Rh2能够增加癌症病人特异性与非特异性免疫功能。增强病人体质，提高抗病能力， 减少感染机会，增加病人组织器官对放、化疗的耐受性。 4.通过保护脏器功能而对抗放、化疗导致的脏器功能损害。 总之，Rh2在预防和治疗放、化疗不良反应的临床与实验研究中已经显示了明显的疗 效。 人参皂苷人参皂苷 Rh2 抗肿瘤机理的研究进展抗肿瘤机理的研究进展 郭志廷, 禇秀玲, 付本懂, 韦旭斌 (吉林大学畜牧兽医学院, 吉林长春 130062) 摘要: 论述了从人参中提取的有效成分人参皂苷-Rh2 ( G-Rh2) 的抗肿瘤机理的研究 进展,并探讨了 G-Rh2 在调节肿瘤细胞信号通路系统、逆转肿瘤细胞的异常分化与耐药性、 降低肿瘤细胞端粒酶活性、增强机体免疫力、提高抗肿瘤能力以及阻断肿瘤细胞某些重要 成分的合成与代谢等方面的抗肿瘤活性及其作用机理。 关键词: 人参皂苷-Rh2 ; 抗肿瘤; 端粒酶 中文分类号：S 853.74 文献标识码：A 文章编号：1000-6419（2005）09- 0742-04 肿瘤是一种严重威胁人类和动物健康甚至危及生命的疾病。在中医学文献中,很早就有 关于中草药防治肿瘤的记载。人参作为传统中草药,早在二千多年前就被用于防治疾病。目 前已从人参中分离出 40 余种人参皂苷单体成分,其中人参皂苷 2Rh2 (ginsenoside Rh2 ,G-Rh2) 是从人参中提取的天然活性成分之一,研究证实,该成分具有很强的抗肿瘤活性。 近年来,G2Rh2 的抗肿瘤作用备受国内外科研人员的重视。笔者仅就 G-Rh2 的抗肿瘤作用 机理加以综述。 1 1 调节肿瘤细胞信号通路系统调节肿瘤细胞信号通路系统 细胞信号通路系统是指细胞接受外界信号,通过一整套特定的机理,将胞外信号传导为 胞内信号, 最终调节特定基因表达,并引起细胞的应答反应。信号系统的研究是细胞生物学 研究范畴的前沿,因此,从细胞信号通路的角度来研究 G2Rh2 的抗肿瘤机理有着十分重要的 意义。 1.1. 1 1 蛋白激酶蛋白激酶 C(C( PKC)PKC) 和胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子( ( IG2IG2 Fs)Fs) 、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子 I I 受体受体( ( IGFIGF IR)IR) 信号通路信号通路 P KC 是一类依赖于 Ca2 + / 磷脂的 ser/ Thr 蛋白激酶,参与细胞多种生理功能的信 号传导,被认为是众多胞外刺激物诱导产生多种脂类第二信使的“经典信号传递物”。曾小 莉等报道,G-Rh2 可能通过降低细胞内 Ca2 + 浓度来抑制 P KC 的转位和激活,并通过抑制 细胞内 P KC 蛋白的表达,最终阻碍 P KC 介导的增殖信号传导过程。 对于许多恶性肿瘤细胞而言,外源性和自分泌性 IGFs 是很强的丝裂原,IGFs 及 IGF IR 介导的信号传导不仅可以促使恶性肿瘤细胞增殖,同时还在细胞的转化、肿瘤的发生发展过 程中起关键作用。研究认为,G-Rh2 可能通过降低肝癌细胞 IGF IR 的表达来阻断 IGFs- IGF IR 增殖信号传导通路,进而抑制肝癌细胞增殖和诱导其分化。此外,在 G-Rh2 诱导的 人成纤维母细胞瘤 SK-N-BE (2) 细胞凋亡过程中, P KC 的 3 种类型、 均随 处理时间的延长而逐渐增加,而在 C6Bu-1 细胞中,、 型的 P KC 变化不太明 显。结果提示,G-Rh2 作用不同的含有或不含有 P KC 类型的细胞可能经由不同的旁路途径 和相互影响来诱导细胞的凋亡。 1.1. 2 2 CaspaseCaspase 和和 Bcl-2Bcl-2 的信号通路的信号通路 Caspase 蛋白家族是一组与细胞因子成熟和细胞凋亡有关的蛋白酶,在肿瘤的信号传导 过程中发挥重要作用,通过调节其在肿瘤细胞中的表达水平, 可有效提高肿瘤的治愈率。在 G-Rh2 作用 SK-N- BE(2) 的早期,p53 的量迅速积累,促进细胞发生凋亡。根据结果推断, Caspase-1 和 Caspase-3 的激活及 Bax 的上调参与了 G-Rh2 诱导的细胞凋亡。G-Rh2 还可 以通过诱导细胞凋亡，抑制离体 A375-S2 细胞的增殖，其诱导的细胞凋亡部分依赖 Caspase-8 和 Caspase-3 的旁路途径。 Bcl-2 作为一种信号转导物质，具有抑制多种形式细胞凋亡的作用，主要通过增加线 粒体膜的通透性,使细胞生长停留在 G0 期,从而达到介导肿瘤细胞信号通路之目的。在 G- Rh2 处理过的鼠胶质瘤 C6Bu-1 细胞中观察到凋亡细胞的一系列特征性形态学变化,如细胞 萎缩、染色质凝聚、核固缩,但作者认为,所引发的细胞凋亡不是通过 Bcl-2 、Bcl-xL 和 Bax 的旁路途径,而是通过别的途径。Jin 等在考察 G-Rh2 对 SK-H EP-1 细胞的作用时,发 现细胞周期蛋白 A-Cdk2 的活动急剧上调,这些上调效应被 Cdk2 的一种显性负效等位基因 的复合表达所阻断,从而促进细胞发生凋亡。有人认为,G-Rh2 是通过产生活性氧( ROS) 来 诱导细胞凋亡的。 G-Rh2 主要通过降低细胞中 P KC 的水平和介导 Caspase 、Bcl-2 等信号旁路途径来 达到抗肿瘤的作用,但是这种调节作用往往不是单纯通过某一个途径来发挥的,而是几个途 径相互影响共同调节,但具体机理尚不太清楚,有待于进一步研究证实。 2 2 影响细胞端粒酶的活性影响细胞端粒酶的活性 端粒酶( telomerase) 是一种 RNA 反转录酶, 它能以自身 RNA 为模板,反转录合成端 粒的重要序列。端粒酶是肿瘤的特异标志物, 端粒酶在正常体细胞为阴性,而绝大多数肿瘤 细胞呈阳性表达。检测端粒酶有助于肿瘤的诊断,有助于对恶性肿瘤的恶性程度和预后进行 判断,也可作为衡量各种抗肿瘤治疗效果的评价指标。Zeng 等在 G-Rh2 对 SMMC-7721 肝癌 细胞系分化的体外诱导试验中发现,G-Rh2 能够通过扭转端粒酶对转录酶 mRNA 的转录水平 而促使细胞向正常情况分化,并且有效抑制了端粒酶的活性。这种抑制作用呈时间依赖性关 系:处理 1d 后其活性从 1. 105 降到了 0. 765 ( P 0. 01) , 而处理 5d 后其活性从 1. 152 降到了 0. 326 ( P 0. 01) ;当 G-Rh2 的剂量达到 20g/ mL 时,人端粒酶逆转录 酶基因 h TER T 的 mRNA 表达明显降低, 其作用机理可能是通过影响 h TER T 的转录水平 和捕获细胞周期的某个过程, 从而有效降低了端粒酶的活性。目前国内外在这方面的研究 较少,设想通过利用 G-Rh2 抑制端粒酶活性,使肿瘤细胞的端粒长度不能维持而进入衰老并 最终死亡,这可能成为治疗肿瘤的新方向。 3 3 阻断肿瘤细胞重要成分的合成与代谢阻断肿瘤细胞重要成分的合成与代谢 研究证实，在防治肿瘤的过程中，通过阻断肿瘤细胞的某些重要成分的合成或抑制它 们的表达是一种有效的抗肿瘤途径。Jun N 末端激酶 1（JNK1）是细胞的重要组成成分之一， 具有明显促使肿瘤细胞发生凋亡的作用。Ham 等报道,在 G-Rh2 诱导的 SK-H EP-1 细胞凋 亡过程中,JN K1 的活动被迅速上调和延长,而在细胞表达为显性负效的突变体- DN-JN K1 或 JN K1 的一种抑制性蛋白 JBD 则被明显地抑制。而且,G-Rh2 介导的 JN K1 的活化在开 始 1030 min 内与 SAPK/ ERK 激酶 1 (SE K1) 的活动有关,而此后持续不变的活化却和 SE K1 的活动无关。可见, SE K1 对于 JN K1 的活化有着非常重要的作用,但并不存在简 单的相关关系。G-Rh2 还可以通过诱导 p21 蛋白质表达和降低细胞周期蛋白 D 的水平来抑 制 MCF-7 细胞增殖,结果下调了 cyclin/ Cdk 复合激酶的活动,减弱了视网膜神经胶质瘤蛋 白(p Rb) 的磷酸化作用和抑制了 E2 F 的释放。磷脂酶 C 在抗肿瘤进程中占据重要地位, 对于 P KC 的活化是必需的。G-Rh2 可以有效降低磷脂酶 C 的活性,结果降低了 P KC 的一 种内生性激活剂甘油二酯在细胞内的水平,从而发挥抗增殖作用。Hyun-Eui 等16 在 研究 G-Rh2 对脑瘤的潜在作用时发现,经 G-Rh2 处理后,特异性的多聚酶(ADP-核糖) 却没 有像在其他凋亡试验中出现的那样断裂成 85 ku 的蛋白,Bcl-2 和 Bax 的表达水平也没有 发生变化,其过度表达的抗氧化蛋白质 Bcl-Xl 也与亲本细胞相类似。已有研究证实,c-myc 是一种致癌基因,在人类很多肿瘤组织中发现有 c-myc 基因的扩增或高表达。有人报道,G- Rh2 还可降低 c-myc 基因的表达。上述结果表明,G-Rh2 主要通过阻断生物反应体系中一 些重要酶类的合成与代谢来发挥抗肿瘤作用,按此途径治疗恶性肿瘤,治疗效果一般比较彻 底,不易复发。 4 4 逆转肿瘤细胞的异常分化及耐药性逆转肿瘤细胞的异常分化及耐药性 4.4. 1 1 逆转肿瘤细胞的异常分化逆转肿瘤细胞的异常分化 由于肿瘤细胞分化异常在肿瘤发病学上占有重要地位,因此,有学者提出使用药物对肿 瘤细胞的异常分化进行逆转,即将肿瘤细胞诱导分化为正常细胞或近似正常细胞,作为抗肿 瘤药物研究的新途径, 而从天然化合物中寻找分化诱导剂为当前的研究热点。研究发现,G- Rh2 能够诱导人早期幼粒细胞白血病 HL60 细胞向正常粒细胞分化,使细胞阻滞于 G1/ S 期,且 诱导作用较强,在此过程中有 P KC 参与。一般认为,形态学上的分化成熟是表明恶性肿瘤 细胞分化的标志。试验证实,20g/ mL 的 G-Rh2 对 SMMC-7721 细胞形态上的分化作用表 明为细胞器发育状态改变，其形态结构明显向正常方向转变，甲胎蛋白（AFP）的生成量明 显减少（p0.05），-谷氨酰转肽酶（-GT）和耐热性碱性磷酸酶（ALP）的比活明显 降低（p0.01），而白蛋白和 AL P 活动明显增强( P 0. 01) 。在形态学方面, G-Rh2 诱导肿瘤细胞向正常细胞转化表现得尤为明显。周桂华等研究发现,G-Rh2 在 10 mg/L 浓 度时,对小鼠黑色素瘤 B16 细胞有较强的分化诱导作用,表现为黑色素生成能力明显增加, 形态向正常上皮样细胞分化。如果将 PC-3M 细胞与不同浓度的 G-Rh2 共同孵育 24 h 后, 发现 G-Rh2 能明显抑制体外培养的 PC-3M 细胞生长, 并呈浓度依赖性, 最大抑制率可达 81. 7%, 细胞形态向正常状态转变。在临床治疗中,若能早期诊断,及时对已发生癌变的细 胞进行逆转,对提高疗效有重要意义。 4.4. 2 2 逆转肿瘤耐药性逆转肿瘤耐药性 在治疗肿瘤的过程中,发现临床化疗失败常与肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性有关。研 究证明, G-Rh2 可以作为肿瘤耐药逆转剂提高化疗药物的抗肿瘤活性。G-Rh2 在体外可以 促进白血病耐药细胞系 P388/ ADM 发生耐药逆转,从而提高了柔毛霉素和长春碱的细胞毒 作用。 一般认为,G-Rh2 在针对癌细胞的化疗药物中扮演两种角色,即可加性或增效性。有人 报道它可以使对紫衫醇产生耐药性的多种乳腺癌细胞致敏。G-Rh