癌症的生物基因治疗

癌症的生物基因治疗 癌症的生物疗法是随着人体免疫学、分子生物学与基因工程技术发展而出现的新方法， 被视为是继手术、放疗、化疗第四种治疗模式，生物疗法的基础是免疫学。人体的免疫功 能与肿瘤的发生、发展有着密切的关系。肿瘤的发生和发展主要是由于宿主防御系统对癌 细胞失去调节和控制，导致机体和肿瘤之间失去抗衡所致。因此，如何调动机体固有的免 疫功能去抵御、杀伤并最终彻底消灭癌细胞是研究的热点。癌症的生物疗法就是通过补充 或者刺激体内自身的生物反应调节物质去调动、完善和增强患者免疫机能，以便消除肿瘤 细胞并防止其复发和转移。癌症的生物疗法临床试验卓有成效，具有良好的应用前景。肿 瘤生物疗法包括：基因治疗，细胞因子抗肿瘤治疗，抗肿瘤免疫疫苗治疗、单克隆抗体及 其他生物制剂治疗。 癌症基因治疗 20 世纪中、下叶，科学家们相继发现了不少直接与癌症发生相关的“癌基因”与“抑 癌基因” ，为人类逐一揭开癌症发生、发展之谜及癌症的防治开辟了崭新的途径。有人把肿 瘤抑癌基因 P53 和 P16 比作高速公路上行驶车辆的“杀车” ，把癌基因 MDMa 和 CyclineD(细胞周期素)比作行驶车辆的“油门和加速器” 。它们共同维持正常的职能可保持 高速公路行驶车辆的安全，任何一方失灵都将会带来事故和灾难。许多癌症的发生是由于 癌基因的激活而过度表达，或是抑癌基因表达受抑制、突变、丢失、失活所造成。癌相关 基因按功能可以分为原癌基因、抑癌基因以及脱氧核糖核酸(DNA)损伤和修复相关基因三大 类。肿瘤癌基因与抑癌基因功能的研究，为进一步揭示肿瘤的发生、浸润和转移机制，提 供了新的思路。 肿瘤基因治疗已逐渐从理论走向实践，成为恶性肿瘤治疗的一个重要组成部分。当前 癌基因疗法大致分为 3 类： 1.免疫基因治疗 肿瘤能在体内迅速增生与扩散而不被免疫监视系统清除，其原因是肿瘤细胞存在着众 多免疫逃逸机制，逃避免疫系统识别和攻击。肿瘤免疫基因治疗是通过激活机体免疫细胞 发挥抗肿瘤效应，主要可分为 3 类：通过增强肿瘤细胞表面肿瘤相关抗原、MHC 分子或 共剌激分子的表达而提高肿瘤的免疫原性；把细胞因子基因转染肿瘤细胞或淋巴细胞等 以增强机体的特异性和/或非特异性抗肿瘤免疫反应；通过反义基因治疗阻止免疫抑制因 子的产生。 2.自杀基因治疗 是利用转基因方法将哺乳动物不含有的药物酶基因转入肿瘤细胞内，通过基因介导的 酶前药物治疗系统将对人体无毒性的药物，转变为对肿瘤细胞有毒害的药物，造成对肿 瘤细胞的直接杀伤，并有一定的旁杀效应使自杀基因疗法更具高效，从而降低肿瘤的负荷。 如大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶基因能将无毒性药物 5-氟胞嘧啶代谢成毒性产物 5-氟尿嘧啶(5-Fu) 使肿瘤细胞 DNA 不能复制而死亡，达到靶向性治疗，而无全身或局部毒性反应。 3.抑癌基因治疗 用反义核酸技术，使其与相应的信使核糖核酸(mRNA)互补结合以封闭致癌基因或突变 的抑癌基因的表达，从而使肿瘤细胞的恶性表型逆转。在肿瘤抑制基因治疗中用的最多的 是 P53 基因，目前我国已有一种用腺病毒载体介导的 P53 基因治疗头颈部鳞状细胞癌的方 案进入期临床实验阶段。 癌基因和抑癌基因在控制恶性肿瘤的发生发展的同时，也参与重要的生理活动，如何 才能适度干扰这些癌症相关的基因信号是巨大的挑战。近年出现的肿瘤干细胞假说为恶性 肿瘤的发生、发展和转移机制提供了新的认识。无疑癌症基因治疗是 21 世纪的肿瘤研究重 点，临床应用将有新的进展，将为广大肿瘤患者将带来福音。 癌症诱导分化和调亡疗法 1.什么是细胞分化和调亡？ 细胞周期调控、信号传导和细胞凋亡是现代生命科学基础研究的三大基石，也是肿瘤 研究中的热门课题。人体在胚胎发育过程中，由相同的原始幼稚细胞走向各自结构不同， 功能特异的细胞，这一过程称为“细胞分化” 。中国生物治疗网 杨教授 特别指出，肺癌的早期症状，凋亡是机体胚胎发育和组织更新过程中清除累赘细胞和维持 正常体细胞稳定的重要保护机制之一，其典型的例子是蝌蚪演变为青蛙的过程中蝌蚪的尾 巴通过凋亡而消失。细胞凋亡障碍与肿瘤发生发展密切相关。如人体受到诸如化学致癌物、 某些病毒或放射线等刺激，幼稚细胞分化受阻，出现不断分裂不成熟的或“不分化”的细 胞，或者使正常细胞出现“反分化” ，即由正常细胞逆转为不正常的恶性细胞，这就是癌的 形成过程。 细胞死亡是细胞生命活动的重要过程。细胞死亡有两种形式：即坏死和凋亡。坏死是 由于某些病理因素造成细胞被动死亡。凋亡不同于坏死，凋亡(Apoptosis)一词源于希腊语， 原意指花瓣或树叶的自然脱落。它是一种生理性、主动性细胞的“自觉地自杀行为” ，犹如 秋天片片树叶的“凋落” 。由于这些细胞死得有规律，似乎是按编好了的“程序”进行的， 所以又称“程序性细胞死亡” 。荆州中心医院生物治疗中心 杨教授介绍,凋 亡具有十分重要的生物学意义，正常组织的细胞处于不断增殖和不断凋亡的动态平衡状态， 一旦细胞凋亡调节紊乱，二者失衡，则可能发生肿瘤。凋亡是由基因所调控，调控凋亡的 基因有二类：一类是抑制凋亡；一类是启动或促进凋亡。现已证明，肿瘤形成是由于细胞 抑癌基因(如 P53 基因等)突变阻止凋亡进程，使应该令细胞死亡的“程序”封闭了，细胞 得以无限制地生长和分裂，获得“永生不死”的细胞。 2.何谓癌症诱导分化和调亡疗法？ 研究证实应用诱导分化剂可使不成熟的恶性细胞逆转，向正常细胞分化“改恶从善” 。 现已知道，一些细胞毒抗肿瘤药物、维生素 D3 及其同类物、维生素 A 及其同类物、亚乙 基二乙酰胺、丁酸钠、环腺苷酸等可诱导癌细胞分化、凋亡。如用维甲酸、三氧化二砷 (As2O3)能诱发白血病细胞向正常成熟细胞方向发展，甚至成为终未分化的细胞。并能诱发 白血病细胞调亡。中国生物治疗网 杨教授特别指出，研究证实全反式维甲 酸和三氧化二砷在分化治疗、诱导凋亡急性早幼粒白血病的过程中，对白血病致病基因的 蛋白产物起到了靶向治疗的作用，从而可以有的放矢地调变白血病致病基因蛋白或者使之 降解，遏制肿瘤增长，已成为诱导分化疗法和诱导凋亡疗法治疗肿瘤的典范，这是分子靶 向治疗的标志性成果。又如亚乙基二乙酰胺对某些恶性肿瘤细胞有一定的“驯化作用” 。诱 导分化剂的疗效是