白细胞介素-2的调节作用及其应用

白细胞介素白细胞介素-2 2 的调节及应用的调节及应用 摘摘 要要: 白细胞介素-2是淋巴淋巴细胞受抗原刺激后所分泌的具有免疫调节作用的淋巴 因子。白细胞介素-2除了能在体外维持T淋巴细胞长期增殖与分化外, 还具有增强自然杀伤 细胞的杀伤活性及促进B细胞分化与增殖的能力, 以及诱导淋巴因子激活的杀伤细( LAK)产 生等重要生物学作用。研究发现, 白细胞介素-2在抗肿瘤、抗毒素、免疫调节及感染性疾 病的治疗等方面具有重要作用。 关键词关键词: 细胞因子; 白细胞介素-2; 免疫; 前言前言：1976年, Morgan D A 等在鼠脾淋巴细胞培养上清液中发现了鼠白细胞介素-2, 因其可促进和维持T淋巴细胞的生长, 故被称为T淋巴细胞生长因子( TCGF), 1979年在日内 瓦免疫学会上被命名为白细胞介素-2。1979 年 , Wastson 首次获得纯化的小鼠白细胞介 素-2, 1983年Tan iguchi等首次成功地克隆了人白细胞介素-2 cDNA。自此之后, 大鼠、猪、 牛等动物的白细胞介素-2基因相继被克隆, 迄今为止至少已克隆了30 多种动物的白细胞介 素-2 基因。白细胞介素-2是免疫细胞产生的细胞因子。现在就白细胞介素-2的组织结构及 其研究进展进行了简单总结。 1 1 白细胞介素白细胞介素-2-2的蛋白结构和理化性质的蛋白结构和理化性质 白细胞介素-2是一种具有广泛生物活性的细胞因子，由位于第4号染色体上的单个基因 编码的一种单链多肽分子, 主要由激活的CD4+T淋巴细胞分泌, 分子质量为15.5 ku。静息 的T淋巴细胞既不能合成也不能分泌白细胞介素-2, 但在适当的抗原和共刺激因子联合刺激 或暴露多克隆配基情况下可诱导这两种功能。在体内白细胞介素主要由活化的T型辅助淋巴 (Thi)细胞分泌, 等电点( PI) 为6.58.0, 有3个半胱氨酸残基( Cys ) , 分别位于第 58, 105, 125 位。因此, 翻译后修饰还包括Thr位点的糖基化和在第58位与第105位残基形成二 硫键。二硫键对其活性的保持具有重要的作用, 而Thr糖基化对于其活性没有影响, 因此重 组的白细胞介素-2通常将125位游离的半胱氨酸残基突变为丝氨酸或者丙氨酸, 这样就有利 于重组蛋白产生正确的二硫键。白细胞介素-2对热较稳定, 56 1 h, 37 12 h或70 15m in处理仍保留活性, 其活性在pH值为29范围内保持稳定。白细胞介素-2对蛋白酶敏 感, 对DNA 酶、RNA 酶和神经氨酸酶不敏感。 2 2 白细胞介素白细胞介素-2-2的受体及作用机理的受体及作用机理 白细胞介素-2通过与效应细胞膜上的专属性受体( IL - 2R )结合而发挥作用。白细胞 介素-2通过效应细胞膜上的白细胞介素-2受体发挥作用。白细胞介素-2受体由链、链 和链3种亚基组成, 只有三者的聚合体才能构成完整的高亲和力的IL - 2R。可溶性白细 胞介素-2受体( sIL- 2R )是活化淋巴细胞膜表面白细胞介素-2受体链成分的Tac抗原。 当IL- 2R从细胞膜上经酶解脱落后进入血液，就形成了可溶性IL-2R( sIL-2R) ，在体液 中，s1L-2R 可以与细胞膜表面的IL-2R 竞争结合IL-2，结果造成膜IL-2R与IL-2结合减少， 使IL-2对靶细胞作用减弱,出现免疫抑制现象。正常人的血清和尿液中可检出低水sIL-2R， 而当机体发生某些疾病如病毒性感染、恶性肿瘤、创伤和自身免疫性疾病时,sIL-2R在血清 和其他体液中水平增高，且与病情密切相关,故可溶性白细胞介素-2受体可作为一种敏感且 易被检测的免疫学指标。 3 3 白细胞介素白细胞介素-2-2的免疫功能的免疫功能 白细胞介素-2的免疫增强作用主要体现在以下几方面: 活化T淋巴细胞；促进B淋巴细 胞的分化和分泌抗体; 活化自然杀伤细胞、细胞毒T 淋巴细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞; 促进其他细胞因子的释放, 如肿瘤坏死因子-、肿瘤坏死因子-等; 增强淋巴细胞和内 皮细胞表面黏附分子的表达; 促进淋巴细胞及其他活化细胞的黏附及移动能力;增加抗原递 呈细胞表面和类分子的数量, 增强抗原递呈作用。研究发现, 多种免疫抑制疾病均与 白细胞介素-2或白细胞介素-2受体表达紊乱有关。作为一种重要的细胞因子, 近年来随着 研究的不断深入人们对其研究已开始从基础研究走向应用研究。 4 4 白细胞介素白细胞介素-2-2的应用的应用 I 用作免疫佐剂及免疫增强剂 细胞因子已作为佐剂用于疫苗的研制,即采用将抗原基因与细胞因子质粒联合注射或融 合共表达的方法来提高机体免疫应答效率, 增强免疫效果。在改变免疫应答强度的同时改 变免疫应答类型。由于在激活T淋巴细胞增殖方面具有重要作用,白细胞介素-2已被广泛用 于疫苗佐剂的研究。Roberts J D 等在疫苗中添加白细胞介素-2来治疗变种后的黑素瘤。 结果发现,添加白细胞介素-2的疫苗较原来疫苗可以更大程度地杀伤肿瘤细胞,提高疫苗的 有效性。 重组细胞因子能明显提高细菌、病毒和寄生虫疫苗的免疫效果。重组人白细胞介素-2 可作为多肽类免疫增强剂, 它是一种淋巴因子, 能刺激T淋巴细胞增殖、分化, 诱导产生细 胞毒T淋巴细胞, 增强自然杀伤细胞活性, 激活产生淋巴因子激活的杀伤细胞和肿瘤浸润性 淋巴细胞刺激B淋巴细胞增殖分化和分泌抗体,诱导干扰素和多种细胞因子的分泌,辅助治疗 肿瘤和癌性胸腹水。 2 用于肿瘤和感染性疾病的治疗 IL-2 的主要生物学功能是促进T细胞的增殖与分化此外，IL-2也能促进B细胞增殖、分 化和分泌抗体，活化自然杀伤( NK)细胞、淋巴因子激活的杀伤( LAK)细胞和细胞毒T淋巴 细胞( CTL) ，增加抗原递呈细胞表面类和类分子的数量及增强抗原递呈作用等。由于 IL-2具有广泛的免疫学功能，目前临床上主要用于肿瘤、感染性疾病的治疗，尤其是在肾 癌和癌性积液治疗方面疗效明显。研究表明，IL-2并不能直接干预肿瘤细胞的生长或杀死 肿瘤细胞，其抗肿瘤机制主要在于刺激、活化大量的效应细胞如CTL、B细胞、NK 细胞和 LAK细胞等。临床上常将IL-2单独或与其他化疗药联用治疗晚期肾癌、恶性黑色素瘤及癌性 胸、腹腔积液等。 艾滋病的主要特征是患者体内CD4 + T 淋巴细胞( CD4 细胞) 呈进行性减少，最终导 致机体的免疫系统失去对各种病原体的抵抗力。目前，针对艾滋病的治疗主要采用抗逆转 录病毒疗法( ART) 或高活性抗逆转录病毒疗法( HAART) ，这些疗法能增加患者体内CD4 细胞数目并减少致病菌对机体的感染。近几年，基于增强机体免疫的疗法正被逐步用于艾 滋病的治疗，在HAART 基础上采用基于增强免疫的IL-2 辅助治疗，可以明显增加患者体内 CD4细胞数目，降低血浆中人类免疫缺陷病毒RNA 含量。由此可见, 白细胞介素-2对治疗慢 性人类免疫缺陷病毒病存在显著的长期效应。 3 白细胞介素- 2的抗病毒作用 研究发现, 严重急性呼吸综合征急性期患者血清中白细胞介素-2水平较恢复期患者、 慢性乙肝患者及健康人血清中相应水平明显增高, 提示患者免疫功能有变化。有学者在检 测33名严重急性呼吸综合征急性期患者血清时发现,白细胞介素-2水平高于严重急性呼吸综 合征恢复期患者, 说明白细胞介素-2可通过Th1发挥很好的抗病毒作用。 4 用于自身免疫性疾病的治疗 IL-2除可作为T细胞生长因子(TCGF) 促进T细胞的增殖分化外，还能限制T细胞的反应 并产生免疫耐受.因而可用于自身免疫性疾病的防治。白细胞介素-2本身就是许多免疫抑制 剂的作用靶点, 白细胞介素-2受体亚单位也是重要的治疗靶点。因此, 应用特异的白细 胞介素-2受体抗体进行选择性治疗可以最大程度地杀伤病原细胞,而对非亚单位细胞的 不良反应限制到最小,因此用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。 近年来，有关IL-2的研究日益增多，这对更加深入了解自身免疫性疾病的发病机制起 到了非常重要的作用，并使得对IL-2 的应用研究由抗肿瘤治疗逐渐扩展到对自身免疫性疾 病的治疗,应用更加广泛。 参考文献： 【1】常瑞雪,颜天华,王秋娟,郭青龙,白细胞介素-2及其相关药物的应用研究进展,药学进 展,2011,35(1),1-5 【2】刘佳,单安山,孙进华,白细胞介素-2的研究进展与应用,黑龙江畜牧兽医, 2009(11), 09-11 【3】徐灿,李兆申,杜奕奇,以白细胞介素-2为免疫佐剂的幽门螺杆菌尿素酶B亚单位核酸疫 苗的构建及其免疫保护作用,胃肠病学,2007,12( 5) , 283-287 【4】郝娃,李卓,郭新会