肺纤维化细胞因子机制的研究进展--陈

肺纤维化细胞因子机制的研究进展（综述）肺纤维化细胞因子机制的研究进展（综述） 赵 敏 审校 陈振发 湖北中医学院（邮政编码 430061） 肺纤维化是指肺内成纤维细胞过多聚集和细胞外基质（ECM）过多沉积，导致肺组织结构改 变和功能丧失的一类疾患1。它是多种原因引起慢性肺疾病的共同结局，是呼吸衰竭的主要病 理基础。大量研究证实，肺纤维化是多种因素、多个环节参与的缓慢的复杂过程2，涉及到细 胞、细胞因子、ECM 等因素间的相互作用，并提出肺内细胞及细胞因子网络的概念；此外，肺纤 维化相关信号转导通路的改变，也正成为当今从分子水平上研究其发病机制的热点。目前对肺 纤维化的有效疗法仍很有限，因此，深入探讨肺纤维化的机制，对发展新的治疗策略具有重要 的临床指导意义3。本文仅就肺纤维化细胞因子机制的研究进展予以简要综述。 1 1 肺纤维化的细胞学基础肺纤维化的细胞学基础 肺纤维化的发生包括肺组织炎性损伤、结构破坏、以及随后发生的肺间质细胞聚集和修复 等过程。在此过程中，肺内多种细胞通过分泌细胞因子、炎性介质等生物活性物质而发挥直接 或间接的作用，其中肺泡上皮细胞、肺间质细胞、肺巨噬细胞、肥大细胞可能起着非常关键的 作用，它们相互影响，构成了一个复杂的肺细胞网络。 1.1 肺泡上皮细胞（AT） 目前认为，肺纤维化的过程可能起始于肺泡，其肺泡上皮损伤、肺泡炎、以及巨噬细胞数 量增多可能是疾病的早期事件2 。肺泡上皮由型（AT）和型（AT）两种细胞组成， 其中 AT覆盖肺泡表面的绝大部分，AT则散在镶嵌于 AT之间；AT细胞没有增殖能力，损 伤后由 AT分裂增殖并转化为 AT细胞。在肺纤维化中 AT起重要作用，其机制可能是： 111 活化肺间质细胞 正常时 AT可通过合成纤连蛋白(FN)、层粘蛋白(LN)等基底膜的主要成分而执行其功能， 同时也调节肺内其它细胞的迁移、分化、粘附等。当 AT受损时，合成基底膜物质减少，甚至 消失，可增加矽尘等致纤维化因素与肺间质巨噬细胞、成纤维细胞的接触，进而活化肺内间质 细胞，促进间质内炎症和免疫效应细胞的聚集29。实验研究表明，AT增殖的同时，与之联 系的间质成纤维细胞亦增殖，推测 AT与肺成纤维细胞的直接接触是细胞间信号转导的一种方 式：肺泡结构破坏后，肺泡成纤维细胞游走到肺泡腔，对 AT产生的一系列促增殖信号如 FN 和 PDGF 产生反应，使肌成纤维细胞增多，导致呼吸膜部分或完全消失2 。 112 分泌细胞因子 研究显示，在肺纤维化病变中和体外培养的 AT内，都有肿瘤坏死因子(TNF-)、IL-1 和 IL-8mRNA 及相应蛋白表达，尤其是增生的 AT中表达更强烈：TNF-,IL-1 能激活成纤维细胞， 产生大量型、型胶原及 FN；IL-8 是典型的炎症介质，可趋化嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、 嗜碱性粒细胞、单核细胞等引起炎症反应。特发性肺纤维化（IPF）中增生的 AT有大量血小板 源性生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1)mRNA、以及相应蛋白和受体表达30、31，其 中 PDGF 和 IGF-1 除调节自身增殖外，同时可通过旁分泌作用影响成纤维细胞的增殖。曾庆富等 32发现在纤维化的肺组织中，增生的 AT有丰富的转化生长因子-1(TGF-1)mRNA 及其 蛋白表达，TGF-1 具有调控肺成纤维细胞的分裂、增殖，及其胶原蛋白的合成与降解等重要作 用。 113 参与炎症反应 许多研究表明，AT可通过分泌表面活性物质磷脂和表面蛋白、表达黏附分子受体、表达 CD44 及嗜中性粒细胞趋化因子等环节，调节肺间质的炎症反应2：如磷酯可抑制淋巴细胞活 2 性，包括抑制其对分裂原刺激的增殖反应、免疫球蛋白合成和 NK 细胞的活性等33 ；表面活 性蛋白-A（SP-A）能刺激肺泡巨噬细胞、嗜中性粒细胞产生多种炎症介质及细胞因子。由于 AT是肺内花生四烯酸代谢的主要场所，还能释放白三烯(LT)和前列腺素类(PG) 等许多脂类炎 症介质，参与肺纤维化病变的形成。 12 肺间质细胞 肺间质细胞包含成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周细胞等，其中成纤维细胞（FB）是肺纤 维化过程中合成和分泌 ECM 的主要效应细胞，又称肺 ECM 产生细胞2 。正常时 FB 处于静息状 态，但在病理状态下可被活化而转变为表达 -平滑肌肌动蛋白（-SMA）的肌成纤维细胞 （MFB）,并发生明显的功能改变，表现为明显增殖、分泌细胞因子、合成大量 ECM 和产生蛋白 降解酶。因此，MFB 的出现是纤维化进程中的关键步骤，在肺纤维化的形成中起着重要作用: 121 释放细胞因子 辅助性 T 细胞可产生 Th1 型和 Th2 型两种细胞因子，其中 Th1 型细胞因子以抑制纤维化为 主，Th2 型细胞因子则可以促进纤维化。人肺纤维化组织中分离的 FB，表达 Th2 型细胞因子的 水平升高，包括 IL-4、IL-6、IL-10、IL-13 等，其中 IL-4 可直接促进 FB 的增生、胶原基因的 表达和胶原合成的增加，IL-13 也可增加胶原的合成， IL-10 则可通过抑制 Th1 型细胞因子的 产生，使 Th1 型与 Th2 型细胞因子失平衡而以 Th2 型细胞因子的作用为主。 122 表达黏附分子 黏附分子是介导细胞与细胞间、细胞与基质间相互接触或结合的一类分子，包括整合素家 族、选凝素家族、免疫球蛋白超家族、钙粘素家族等，其中以配体为 ECM 的整合素家族受到广 泛的关注。吴浩等14证实肺纤维化过程中，可见 FB 和 MFB 明显增生，其整合素 51（FN 的主要受体）呈强阳性反应。Leivne 等39发现 FB 和 MFB 的整合素 81 表达也增强，并 可通过与配体结合后的信号转导促进肺间质细胞增生、分化，进而促进 FN、胶原等 ECM 的合成 与分泌。 123 产生蛋白降解酶 卢韶华等41的实验结果提示，肺间质 FB 是纤维化早、中期产生 MMP-2 的主要细胞，而 MMP-2 的过度活化可能是肺基膜型胶原蛋白降解的内在原因，是肺纤维化启动的重要机制；同 时还显示肺 FB 在病程较后期有 MMP-2 活化酶 MT1-MMPmRNA 转录的增强，可能诱导 MMP-2 的持续 活化。 应该看到，在肺纤维化过程中，肺 FB 的增殖与其胶原合成的功能之间的关系是随病程进展 而变化的：FB 增殖旺盛时期，合成胶原的能力较弱；当 FB 增殖速度因细胞外刺激减弱而变慢时， 合成胶原蛋白的能力反而增强，从而导致大量的胶原蛋白沉积在肺内；结果提示这种特点可能 是肺部亚急性或慢性炎症后，肺纤维化进展迅速的原因之一42 。 13 肺泡巨噬细胞（AM） 肺内巨噬细胞根据所在部位不同，可分为 AM，间质巨噬细胞、支气管壁巨噬细胞等，其 中以 AM 在肺纤维化中的作用尤其重要： 131 释放细胞因子 AM 脂质过氧化可促发其释放多种细胞因子，包括 PDGF、TGF-、TNF- 等，促进 FB 在 肺损伤区聚积、活化、增殖及其 ECM 的合成，如 PDGF 可以诱导肺 FB 增生、趋化，以及激活基 质金属蛋白酶活性，从而影响 ECM 的改建35 。 132 产生氧自由基 氧自由基包括超氧阴离子（O2- - 过氧化氢（H2O2） 、羟自由基（OH） 、一氧化氮（NO）等。 AM 可合成分泌氧自由基，其高度的氧化活性极易引发脂质过氧化反应，损伤细胞生物膜的脂质 和蛋白质(包括某些酶类)，改变细胞自身稳态，造成上皮细胞功能丧失甚至细胞死亡；另一方 面，细胞生物膜的损伤又可产生新的氧自由基，如此“瀑布”式连锁反应，形成炎症的恶性循 3 环，造成肺的持续损伤，直至纤维化2 。陈晓玲等38的实验表明，肺内一氧化氮合酶 (iNOS)的上调，可能直接或间接促进肺 FB 数量增多，并生成大量 NO，促进肺纤维化形成。 133 释放多种酶类 活化的 AM 可以释放多种蛋白酶类，包括酸性水解酶、弹性蛋白酶、以及纤溶酶原激活物 抑制物（PAIs）等，其中 PAIs 包括 PAI-1、PAI-2、PAI-3 三种亚型，并以 PAI-1 型的作用最强。 PAI-1 是纤溶酶原激活物（PA）的有效抑制剂，其水平增高和活性增强能降低 PA 的活性，进而 可减少纤溶酶的合成，抑制 ECM 的降解，促进肺纤维化的形成。 -教研室教研室“分子病理学分子病理学” P255P255 134 激活细胞内信号转导和转录激活因子（STAT） 活化的 AM 可通过释放活性氧而激活细胞内 STAT。范贤明等37研究表明，AM 中 STAT1 的异常活化参与肺泡炎的形成，并持续存在于肺纤维化的过程，提示肺纤维化可能涉及 Janus 家族酪氨酸激酶（JAK）/STAT 通路， -同上同上 P249P249并可能在肺纤维化整个阶段持续发挥作 用。 14 肥大细胞（MC） MC 参与肺纤维化的过程受到普遍关注。 4-?-? 实验研究表明，大鼠硅沉着病组织内 MC 明显增生, 与 FB 紧密接触并脱颗粒；组织内的 MC 表型由正常肺的肠粘膜型 MC (IMMC)转变 为以结缔组织型 MC (CTMC)为主，而且 CTMC 的数量与纤维化的程度呈直线相关，因此推测 MC 参与肺纤维化的过程。MC 参与肺纤维化的机制可能是： 141 释放多种细胞因子 MC 释放的细胞因子，既可以是预先储存型，如 TGF-；也可以是经诱导后新合成型，如 IL-5、IL-13。体外研究发现，MC 释放的 bFGF、TNF- 等，可以促进大鼠肺 FB 增生及、胶 原基因表达增加；同时 FB 又能分泌生长因子及 IL-4，促进 MC 增生，这样形成一个正反馈效应, 加快肺纤维化进程。 142 释放生物活性物质 研究显示，纤维性肺间质中 MC 明显增加，而活化的 MC 游走到肺泡腔，发生活跃的缓慢脱 颗粒，释放生物活性物质48 ，如胰蛋白酶、组胺等，其中胰蛋白酶为促有丝分裂剂，可以刺 激 FB 增生；组胺也能刺激 FB 增殖，并促进纤维组织增生和 ECM 聚积。MC 是肺内的肝素的主要 来源，肝素与 TNF- 对肺 FB 有协同作用，可增强 TNF 增殖效应。Sasaki 等17的研究表明 肝素能调控 PDGF 诱导的肺 FB 增生、趋化及基质金属蛋白酶(MMPs)活性，影响肺组织 ECM 的改 建。 应该指出，无论人类肺纤维化疾病或是动物肺纤维化模型，MC 多出现在病变修复期，早期 较少；MC 缺陷小鼠，仍可发生明显的肺纤维化。因此，有学者认为 MC 的数量增加与肺纤维化有 关，但并非致纤维化的决定性因素。 此外，嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞也可通过合成和释放多种细胞因子，如 TGF- 、MIP1、TGF-、IL-1 和 IFN 等参与肺纤维化过程。 2 2 参与肺纤维化的细胞因子网络参与肺纤维化的细胞因子网络 目前认为，在肺纤维化的发生发展过程中，起着关键的作用的是细胞因子，包括促纤维 化细胞因子和抑纤维化细胞因子；两类细胞因子的来源，既可由肺纤维化病变中激活的炎症细 胞，如巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞等合成分泌，也可由肺结构细胞，如上皮细胞、内 皮细胞及间质细胞表达；一种细胞可合成分泌多种细胞因子，不同细胞因子的生物学作用又可 相互交叉重叠、相互影响，从而构成复杂的肺纤维化的细胞因子网络；因此，两类细胞因子之 间的平衡失调，在很大程度上决定着肺纤维化是否发生及其严重程度3 。 21 促纤维化的细胞因子 在肺纤维化过程中，TGF-、TNF- 是关键的促肺纤维化细胞因子。 4 211 转化生长因子-（TGF-） TGF- 是分子量为 25kD 的多肽，具有调节细胞生长和分化的作用，是目前研究最多和作用 最明显的促肺纤维化细胞因子。TGF- 主要来源于 AM 和上皮细胞。研究显示：在采用博莱霉素、 环磷酰胺、矽尘等复制的肺纤维化动物模型以及人 IPF 的肺组织中，均发现 TGF- 的表达，同 时伴型和型胶原蛋白表达的增加；TGF- 抗体及 TGF- 受体拮抗剂都能减弱博莱霉素所致 的肺内胶原沉积。 （1）TGF- 致纤维化的主要作用：促进 FB 活化和表型转化： TGF- 可促使 FB 转化为 表达 -平滑肌肌动蛋白（-SMA）的 MFB，而 MFB 则能合成大量胶原蛋白等 ECM 成分。促进 ECM 的合成和沉积：TGF- 可刺激 ECM 产生细胞大量 ECM，如、型胶原等，并对 FN、LN、HA、蛋白聚糖等的沉积有明显促进作用。改变蛋白水解酶的分泌及其活性：TGF- 可抑制蛋白水解酶,如 MMPs、PA 等的分泌及其活性，增加这些蛋白酶的抑制物,如金属蛋白酶组 织抑制物（TIMPs） 、PAI-1 等的合成、分泌及其活性，减少 ECM 成分降解，致使 ECM 在肺内积聚， 肺泡壁增厚，最终引起肺纤维化17 。 -同上同上 P245P245 （2）TGF- 的激活机制：目前认为血小板凝血酶敏感蛋白是其主要激活物，激活后的 TGF- 与其细胞膜上的受体结合，将活化的信号传递至细胞内，细胞内 Smad 家族 (Smad1、2、3、4、6、7 等)将信号进一步传入细胞核内，激活核内转录蛋白 STAT-1，从而启动 胶原蛋白的RNA 转录，合成胶原蛋白18 。 212 肿瘤坏死因子（TNF） TNF 有 TNF- 和 TNF- 两种，其中以前者的研究较多。TNF- 是是分子量为 17kD 的多功 能多肽，主要由激活的单核巨噬细胞。TNF 有 TNFR1 和 TNFR2 两种受体，TNF 与其受体结合可激 活多条信号转导途径，诱导多种细胞转录因子、细胞因子、细胞粘附分子、炎症介质等的表达 17 -同上同上 P245P245。临床研究表明，大部分（2/3）肺纤维化患者支气管肺泡灌洗液中有 TNF-mRNA 表达，其上清液同时具有 TNF- 活性，可促进肺 FB 增生。实验证明18 ，正常兔 肺内巨噬细胞数量少，几乎不呈 TNF- 阳性表达；当肺受到 E E、Coli-Coli- 何物何物 的刺激后，AM 增多及其 TNF- 呈阳性表达。Nash 等19发现不明原因纤维化性肺泡炎的肺泡上皮中，TNF- 广泛表达阳性,尤其在增生的 AT阳性更强。 TNF- 在肺纤维化中的主要作用是：聚集和激活炎症细胞：TNF- 可以上调单核细胞趋 化蛋白（MCP-1） 、细胞间黏附分子-（ICAM-1）和内皮细胞黏附分子-（VCAM-1）等表达， 是损伤肺组织中炎症细胞浸润的原因；TNF- 还可与 IL-1 起协同作用，激活嗜中性粒细胞，介 导肺泡炎症反应；刺激肺 FB 增殖及促进胶原合成；介导细胞凋亡：TNF- 与细胞表面的受 体结合可能介导细胞凋亡或细胞坏死，引起弥漫性肺泡损伤，使 AT 不断坏死、脱屑、再生，导 致肺纤维化；TNF- 基因启动核因子-B（NF-B）位点，活化的 NF-B，后者反过来又增 加 TNF- 的形成，形成正反馈。 22 抑纤维化的细胞因子 在肺纤维化形成过程中，细胞释放促纤维化细胞因子的同时，也产生某些抑纤维化细胞因 子，如肝细胞生长因子(HGF)、角化细胞生长因子(KGF)、INF- 等，但对其研究相对较少。 - - -同上同上 P248P248 221 肝细胞生长因子(HGF) HGF 是由两个亚基组成的二聚体，广泛分布在肝、肾、肺等脏器，常由间质细胞产生。HGF 具有很强的促肝细胞和多种上皮细胞增殖效应；可对抗 TGF- 的促纤维化作用：可明显抑制 TGF- 的表达和 MFB 的形成，减少 ECM 的合成和积聚；可增加 MMP 的表达和减少 TIMP 的表达， 促进 ECM 的降解，从而具有抑制纤维化的作用；是 AT的有丝分裂原，可促 AT增殖和加速 肺泡上皮的修复，减轻肺损伤51 。HGF 给药或基因治疗对肝、肾、肺等器官纤维化有明显的 疗效。 -同上同上 P248P248 5 222 角化细胞生长因子(KGF) KGF 是 FGF 家族的成员，即 FGF-7，有特异性促进上皮细胞增殖、迁移和分化的生物学活性 2 。在肺组织中，KGF 是由肺间质细胞（包括 FB 和内皮细胞）合成和分泌，具有促进损伤后 的肺泡上皮和支气管上皮细胞增生、修复21 、以及减少胶原积聚的作用:促 AT增生、分 化,加速肺泡上皮的修复，阻止肺 FB 及炎细胞进入肺泡腔内，抑制肺纤维化的发生；调节肺 泡内水钠转运，减少肺水肿。降低肺泡上皮细胞53 基因表达,参与细胞凋亡的调节。 223 INF- INF- 是一类由活化的淋巴细胞分泌的免疫调节细胞因子，在抗肺纤维化过程中的作用有： 抑制 TGF- 的作用及胶原合成: INF- 与受体结合后，将信号传入细胞内，激活细胞核中的 转录蛋白 STAT-1，并与 TGF- 信号传导发生竞争性抑制，从而削弱 TGF- 的促纤维化作用； 同时， 4444-指何内容？指何内容？ INF- 信号转导蛋白与细胞内 TGF- 的抑制因子 Smad7 结合, 使 TGF- 信号转导通路受到抑制，进而阻断胶原蛋白的合成信号。促进肺泡上皮的增生:体 内研究45表明，在肺损伤的急性阶段，原癌基因 c-Met 表达下调，INF- 通过提高 c-Met 的转录，上调肺泡上皮细胞中的 c-Met 蛋白及其 mRNA 的表达，在修复过程中发挥抗纤维化作用。 INF- 还可抑制 PDGF 诱导的 FB 增殖， 43并从转录水平抑制其胶原的产生。 综上所述，肺纤维化是一个由多种因素参与的、极其复杂的过程，其发生涉及到相关细胞 的增殖与分化、细胞因子的产生与释放、ECM 的合成与降解等多方面的机制，而且它们之间相互 影响、相互调控，共同构成了一个复杂的网络系统。肺纤维化的发生机制给人们研究其治疗方 法两个启示：一是肺纤维化的治疗难度大，二是宜采用多角度、多环节、多靶标的干预治疗策 略，其基本策略是在治疗原发病的基础上，抗炎、抗增殖、抗 MFB 转化、抗致纤维化细胞因子、 抗 ECM 生成和沉积等。目前，有些药物在临床或实验研究抗纤维化的治疗中，已显示一定的或 较好的效果，如吡非尼酮（pirfenidone） 、己酮可可碱（pentoxifylline） 、他汀类 （statins）等。随着肺纤维化发生机制的继续深入探讨，将为研究有效的治疗方法提供科学的 依据。 -同上同上 P260P260 参考文献参考文献 1崔永丽，王晓彬，陈莹，陈杰，肺纤维化与细胞因子，国外医学卫生分册， 2002，29（6）：325-327 2黄谨，李才 .肺纤维化 .见:李才,主编.器官纤维化 ，基础与临床 .北京:人民卫生出版 社,2003,188-228 3Coker RK,Laurent GT. 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