胺碘酮应用指南解读1

胺碘酮应用指南解读 胺碘酮( amiodarone,AM) 1962 年在比利时合成,早年作为冠状动脉扩张剂,用于心绞痛治疗, 但它能延长 QT 间期,具抗心律失常作用。上世纪 70 年代初 Rosenbaum 等将其作为抗心律 失常药物(AAD) ,开始在欧洲和南美应用,直到 1985 年美国 FDA 才批准用于危及生命的室 性心律失常治疗。心房颤动(AF)心房扑动(AFL)也是共识的适应证。 1为何要制订 AM 的应用指南 胺碘酮作为 AAD 应用已 30 余年,为何现在要制订应用指南呢? AM 现在是全球应用最 广的 AAD,到 1998 年它的处方已占了抗心律失常药物处方的 24. 1% ,其中欧洲和北美分 别占 34.8%、32.8% ,拉丁美洲占 73. 8% ,亚洲国家较少。它心脏副作用很小,抗心律失常 范围广,但心外副作用较多,因此必需规范它的使用方法和适应证。在 2000 年1 、2003 年2分别有两个应用指南问世。我国应用胺碘酮也已 25 年余,也积累了自己的一些经验, 在应用上也有一些共识,因此在 2004 年我们参阅国外的经验,制订了我国 AM 的应用指 南3 。 2AM 的药代动力学 要正确地应用 AM,必需对其药代动力学有所了解,AM 是含碘苯呋喃衍生物, 200 mg 的 AM 含碘量 74. 7 mg,它是高度脂溶性,吸收后广泛分布于脂肪、肌肉、皮肤、内脏等各 种组织,因此它的清除半衰期极长(平均 60 天以上) ,口服要达到体内平衡也需很长时间, 因此为缩短起效时间,必需给较大负荷量。一般在体内取得平衡,摄入量与排出量取得相 等需数周或一月以上。负荷量越大,起效越快,因此口服 AM 负荷量一般在二周内 10 g 左右,维持量 200400 mg/d。胺碘酮口服的生物利用度在 35% 65%间,个体差异较大, 另外血浓度监测又不能预示临床疗效,由此 AM 应用要根据临床实际疗效,调整负荷量和 维持量,以最小的维持量求得最好的疗效,因此 AM 的应用主要靠经验用药。胺碘酮的代 谢产物去乙基胺碘酮(DEA) ,亦具抗心律失常活性,它在肝内合成,分布于全身各脏器。 AM 能抑制多种经细胞色素 P450 代谢的药物,如华发令、 受体阻滞剂、钙拮抗剂、环 胞霉素等,它还能抑制地高辛从肾脏排出,因此 AM 与其他药物合用时要了解它们之间的 相互作用。AM 不经肾脏代谢,也不经肾脏排出,因此肾功能不全者可使用 AM,也可不减 量,但肝功能不全者、肝脏硬化不能应用 AM,因为肝脏是 AM 的主要代谢器官。 3AM 的电生理作用 它的急性作用主要表现在钠、钙通道阻滞,使 Vmax 下降,减慢窦房结、房室结的传导,抑 制自律性,终止房和室的折返激动,Vmax 呈使用依赖,因此静脉注射终止各种心动过速特 别有效。它对复极电流有抑制作用,但不强,因此急性静脉注射对 QT 间期的影响不是很 大,而且在不同的 AM 浓度、不同的动物、不同的心肌组织、不同的实验条件, AM 对动 作电位时程(APD)反应有所不同,因此急性 AM 对 APD 或 QT 间期影响不是一致的4 。 AM 的慢性作用主要抑制外向电流,包括 Ikr、Iks、Ik1、Ito、Ik.Na等,因此慢性电生理影响 主要表现在 APD 的延长4。AM 长期口服,QT 间期延长是它应有的药理作用,而不是它 的毒性反应。AM 慢性作用对 L 型钙流也有抑制,因此也能减慢窦律、减慢 AV 传导,但 对心室肌细胞钙内流的抑制,也许能被 APD 间期延长所纠正,因此不显负性肌力作用。 慢性 AM 对 Vmax 的影响表现不一致,也许仅在高组织浓度时对 Vmax 有所抑制(降低 18% ) ,而 在一般治疗剂量范围内,对 Vmax 无影响,或仅表现使用依赖性降低 Vmax。由此提示慢 性应用 AM 对心肌钠通道的影响也许不大,长期应用 AM 治疗者 QRS 波不增宽,可用于 室内传导障碍的患者。 4AM 慢性作用机制 慢性 AM 对心脏的影响,有与甲状腺机能减低(简称甲减)中的心脏表现相似,如甲减中 QT 延长、有效不应期延长、心动过缓、心肌耗氧量降低、心肌 受体密度减少、心肌 Ca2 + -2ATP 活性降低、Na + /K+ -2ATP 酶活性降低等,也都能在慢性胺碘酮治疗中体现, 但甲减者心脏的 Iks 密度降低,而 Ikr和 Ik1不受影响,因此慢性胺碘酮对心脏影响有甲减 样作用,但并不与甲减心脏相同。 慢性胺碘酮对心肌细胞显示甲减样反应,可能与 AM 拮抗 T3 有关。胺碘酮抑制 T3、T4 进入细胞内,抑制 T4 转化成 T3 ,也抑制 T3 与核受体结合。正常钾通道表达有赖于 T3介 导。在慢性胺碘酮治疗下显示心脏 KV 1. 5mRNA 下调 41% ,提示药物修饰了钾通道基 因表达5 ,如在心肌细胞培养液内增添 T3 就能对抗 AM 的作用,而恢复钾通道功能,可见 胺碘酮慢性作用不仅有直接的药理作用,可能还有间接地药物修饰钾通道基因的表达,对 此还需进一步的澄清。 5AM 的应用 胺碘酮抗心律失常定位于阵发性或持续性 AF /AFL 的复律和窦律维持,也用于阵发性室 性心动过速(VT)的纠治和 VT/心室颤动(VF)二级预防。 胺碘酮纠治 AF,虽未经美国 FDA 批准,然而是很多国家临床专家共识的适应证。AF 的 治疗根据不同的患者、不同的情况,有多种方法可选择。它的治疗包括了 AF 的复律,维 持窦律和心室率控制。AM 用于窦律维持已有大量的随机临床试验,曾与奎尼丁比较过, 6 个月保持窦律者 AM 占 79% ,奎尼丁占 46% (P = 0. 014) 6 ,但如 AM 与奎尼丁+维拉 帕米合用相比, 2 年随访结果, 二组维持窦律无差别7。AM 也与 Sotalol 比较过,在阵发 性 AF 维持窦律上 AM 也优于 Sotalol ( P = 0. 008) 8。可见在维持窦律上 AM 还是可取 的。 AF 急性发作采用胺碘酮静脉注射(简称静注)复律上也优于奎尼丁(口服) 。AF 发作一 般要求在 48 h 内转复,胺碘酮是常选的药物之一,采用 AM 静注 150300 mg 负荷后 0. 51. 0 mg/min 静脉点滴 24 h,转复率高9 ,转复后按常规的 AM 治疗方法维持窦律。急 性 AF 转律,AM 也与 IC 类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较过,静注 AM 与 IC 类药物的急 性转复率相似10 ,但早期转复率( 1 h 内) , IC 类药物高于 AM,而在 24 h 的转复率 AM 略优于 IC 类药物。AF 已超过 48 h,那就选用 AM 口服负荷 0. 6 /d 分次一周, 0. 4 /d 分 次一周,然后 0. 2 /d 维持,与此同时,华发令已调整 INR 到 2. 03. 0 左右,此时如不转复, 则适合电复律。 AM 也用于心脏手术后预防 AF 发作,心脏手术后 AF 的发生率在 30%左右,因此选用 AM 预防术后 AF,可在术后静注 AM,这样可使 AF 的发生率从 21%降到 5% (P 0. 05) 11 ,也 可术前 7 天开始口服 AM,这样术后 AF 的发生率从 53%降为 25%12。 AM 在室性心律失常治疗中也广被应用, FDA 批准用于 VT/VF 的治疗,在 VT/VF 治疗中 重要的临床试验有 GESICA 和 CASCADE 等试验, GESICA 是一个重症心力衰竭患者 (NY2HA II2级射血分数 0. 35)应用低剂量 AM (300 mg/d)改善生存率的试验,它与安 慰剂比较,随访 2 年 516 例,治疗组死亡率 33. 5% ,安慰剂组 41. 6% ,提示 AM 在降低死亡 率上是有效的(一级预防) ; CASAVDE 是一个按经验应用 AM 与按电生理检查和心电监 测指导选用抗心律失常药物的对比试验,二者比较心脏性猝死( SCD)存活者死亡率(二级 预防) ,AM 组 113 例,其他抗心律失常药物组 115 例, 2 年后 AM 组存活或无持续性心动 过速发作占 78% ,其他抗心律失常药物组为 52%; 4 年后分别为 52%、36%; 6 年后分别 为 41%、20% (P 0. 001) ,显然 AM 优于其他抗心律失常药物。然而新近公布的 SCD- HeFT,心力衰竭者应用 AM 作 SCD 的一级预防,未见死亡率降低13 。但在既往 AM 30 余年的治疗经验,明确地显示,AM 能有效地减少 VT/VF 的复发,在心脏停搏抢救中胺碘 酮也优于利多卡因和普酰胺,但在 SCD 的远期防治上 AM 不及 ICD。 6AM 的不良反应 不良反应表现在肺、甲状腺、肝、眼、皮肤和神经,其发生率与剂量和服用时间有关。 肺毒性反应为最严重,早期表现为咳嗽,然后气短, X 线胸片有斑点状间质浸润、肺弥散 功能减退,早期认识,及时停药尚可逆。重症者应用皮质激素有利病情减退,现今 AM 维 持量 300 mg/d,其年发生率已1%。甲状腺毒性反应最常见,长期接受 AM 治疗者,其发 生率可达 10%左右,而甲减比甲亢多 24 倍。它与含碘有关,合并甲亢者宜停药,合并甲 减仅有化验依据而无临床表现,也许是 AM 拮抗 T3 的正常反应,不足以停药,但需勤随访 观察,如伴有临床症状者,则视 AM 治疗的需要而定,如不能停药者,则可用甲状腺替代治 疗。甲状腺的毒性反应一般在停药后 23 个月左右可逆。现 Dronedarone 已见于临床 使用14 ,未见有肺和甲状腺的毒性反应15 。长期应用 AM 者有肝脏转氨酶升高,发生率 报告不一,也许与复查的次数有关,如高出正常的 23 倍宜停药,因为 AM 有致严重的肝 脏毒性反应。其余的皮肤、眼等的含碘沉着或日光过敏,尚不影响正常治疗,但如伴视神 经炎、外周神经炎或共济失调等反应,应停药。AM 的促心律失常作用小,常见有心动过 缓,造成严重心动过缓( 45 次/ 分)需停药者不多,除非合并有窦房结功能不全不宜选用 AM 治疗。AM 基本不引发尖端扭转性 VT( TdP) ,但如合并低血钾,或与其他致 QT 间期 延长的药物合用时,有诱发 TdP 的可能性。因此在