老年性痴呆的病因病机中西医研究进展

老年性痴呆发病机制的中西医研究进展老年性痴呆发病机制的中西医研究进展 1.概述 老年性痴呆（Alzheimerdementia，简称 AD） ，又称阿尔采木氏病、阿 尔茨海默病，医学上简称 AD，是指老年期发生的以慢性进行性智力衰退为主 要表现的大脑退行性变性疾病。临床表现为进行性远近的记忆力障碍，分析判 断能力衰退、情绪改变、行为失常、甚至意识模糊。疾病分类：老年病科。早 期症状是近事遗忘，性格改变，多疑，睡眠昼夜节律改变；进一步发展远近记 忆均受损，出现计算力、定向力和判断力障碍，或继发其他精神症状，个性改 变及自制丧失。病理改变特点主要为脑神经细胞外出现 -淀粉样蛋白(- amyloidprotein，A)聚集形成的老年斑和脑神经细胞内 tau 蛋白异常聚集形 成的神经元纤维结(NFTs)。此外，脑质细胞内有不同程度的减少以及星形胶质 细胞、小胶质细胞的增生。1 2.病因学 目前老年性痴呆的发病机理尚不十分明确，但关于病因学研究主要有 分子遗传学研究、慢性炎症学说、铝中毒学说、胆神经能损伤学说、钙代谢紊 乱学说、自由基损伤学说、内分泌失调学说2等。其危险因素主要有以下几个 方面： 2.1 年龄 年龄是 AD 很强的一个危险因素。1987 年 Jorm 等对 1945-1985 年间 22 份数据齐全的老年期痴呆调查资料进行分析,得出 65-95 岁间年龄每增 加 5.1 岁,痴呆患病率增加一倍的著名模型。据流行病学研究表明，AD 患病率 6570 岁人群为 3，以后每增加 5 岁其患病率增高一倍。即随年龄增大患病 率增高。全世界有 l200 万人患老年性痴呆3。 2.2 分子遗传学研究 根据是否与家族发病有关划分为家族性(familiar AD，FAD)和散发性(sporadic AD，SAD)，即 AD 以家族性或散在性形式存在。近 年来人们通过候选基因及全基因组扫描等途径相继发现一些新的与 AD 有关基因 位点。截止 2009 年，有 586 个基因被认为与 AD 发病有关，而 Top Gene(系统 的 Meta 分析之后结果是阳性基因)下的基因已经多达 32 种，主要候选基因如： 血管紧张素转换酶(ACE)、胆固醇 25 羟化酶(CH25H)、B2 烟碱型乙酰胆碱受体 (CHRNB2)、sortilin 相关受体(SORL1)、半胱氨酸抑制酶 C(CST3)、GRB2 相关 结合蛋白 2(GAB2)、转铁蛋白(TF)、朊蛋白(PRNP)4等。白云峰等5研究表明， PSEN2 基因外显子 3 上发现 100GA（G34S）的突变，PSEN2 基因外显子 4 上发 现 1915CT（87H）的突变，发现的 2 个基因突变均位于 PSEN2 蛋白非功能区 N 端片段，可能与 SAD 发病无关。 2.3 铝中毒学说 有证据表明，铝产生神经毒性作用。在临床广泛研究和 实验表明，铝离子作为淀粉样蛋白合成前体的参与者，对神经具有毁灭性的损 害。在铝中毒的大鼠模型的海马和其他的组织找到淀粉样蛋白5。可利用铝中 毒学说建立可靠的痴呆小鼠模型。 2.4 异常蛋白沉积学说 -淀粉样蛋白（A）具有较强的聚集能力，其 相互聚集形成的纤维具有毒性，能够促发炎症级联反应、轴突损伤、突触丢失 和细胞凋亡等病理改变，是导致神经元变性乃至形成痴呆的重要因素7。 2.5 乙酰胆碱 卢家红8等通过研究 AD 患者脑中 7 烟碱型乙酰胆碱受体 (7nAChR)与 淀粉样蛋白(A1-42)的关系，发现 AD 脑中有 7nAChR 的异 常沉积，其沉积部位与 A1-42 形成的老年斑的沉积部位一致,主要发生在海马 和颞叶皮层,绝大部分在细胞外,偶尔在细胞内,其沉积方式从形态来看主要存在 于老年斑中。正常脑中无 7nAChR 沉积。抗 7nAChR 和抗 A1-42 共染进一 步显示,7nAChR 和 A1-42 共同沉积于 AD 脑的老年斑中,两者在海马、颞叶、 额叶中的平均共染率分别为 57.8%、51.0%和 21.8%，7nAChR 在海马和颞叶中 的沉积比额叶更多。认为 7nAChR 与 A1-42 可能在 AD 患者脑中结合,使 7 受体遭受破坏或阻滞,或造成 7nAChR 介导的胆碱能神经元的死亡,从而影响认 知和记忆。 2.6 文化程度 根据漆红、周东丰等9通过河南林县 55 岁及以上人群的神 经心理学检查,研究痴呆情况及其危险因素，认为对文化程度越低,智力水平越 低,且女性智力水平明显低于男性，女性、增龄、低文化程度、低经济水平是林 县被试出现痴呆(智力受损)的危险因素。 2.7 头部创伤 美国北卡罗莱纳州达累姆市杜克大学医学中心的 Brenda Plassman 医师及其同事,选择 7000 多名退伍的二战期间美国海军或陆战队老兵 为研究对象, 发现调整了年龄的影响之后,任何头部创伤病史均将阿尔茨海默病 及非阿尔茨海默痴呆症的机会和危险性提高了 1 倍多10。 2.8 血管性危险因素和血管性疾病 脑白质病变在年长者脑磁共振成像检 查中经常可见,与忧郁症、脑卒中和老年性痴呆的发生风险增加相关11。研究 者发现基础血压水平以及血压水平改变是脑白质病变容积进展的独立危险因子。 基础血压较高及其后 4 年随访中血压升高较多均与较大的脑白质病变容积及较 快的脑白质病变容积进展有关。此外,该研究也发现抗高血压治疗在未治疗的、 血压较高的患者中有延缓脑白质病变进展的作用12。对于糖尿病与 AD 的关系， 国内外已经有了很多的研究，但最终却没有一个统一的结论。Kalinin S13认 为糖尿病是 AD 发生的一个危险因素，相对危险度为 1.90；95%CI：1.23.1；The Rotterdam study14认为糖尿病是 AD 发生的一 个临界的危险因素；北京大学精神卫生研究所对河南巢式病例对照的结果是 OR=1.007；P=0.157；剑桥大学的学者在英国做的调查结果分析为 OR=1.0；95%CI：0.61.8；The Kungsholmen Project16的研究当中把研究对 象分成非糖尿病组、临界糖尿病组和糖尿病组进行分析，没有得出糖尿病对 AD 的发生有显著差异的结论16。周翔17等从胰岛素与脑功能损害、糖基化终末 产物对认知功能的影响、降血糖药物对脑功能的影响等几个方面分析糖尿病与 AD 之间的内在联系。王清峰、刘红梅18等进行研究发现 AD 组 TC、TG、LDL-C 明显高于对照组，与国外相关研究19相一致。此外，国外研究显示,血清 TC 水 平可调节 A 产生,降胆固醇药可改善 A 病理与血清 TC 水平,并且高胆固醇饮 食与神经斑块增多和 A 增加有关20。这些初步发现提供了高脂血症与 AD 发 病存在内在联系证据。但其是否成为 AD 致病因素有待进一步研究。 2.9 雌激素水平 目前研究发现 21-22,AD 的发病有性别的差异,女性和男 性人数之比为 2:13:1。除了女性平均寿命较长的原因外,绝经后妇女体内雌 激素水平的迅速下降增加了其对 AD 的易感性;而老年男性的认知功能下降与雄 激素水平密切相关。基础研究发现雌激素可以增加大脑皮层血液供应,降低了 -淀粉样物质的沉积,增加了基底前脑胆碱乙酰基转移酶的水平,加强了葡萄糖 的转运和代谢,雌激素受体的多形性可能与阿尔茨海默病的发病有关23。雌激 素的作用与张吉强24等发现雌激素进入靶细胞并与具有高度专一性和亲和力的 核内结合蛋白即雌激素受体结合,进而与染色质结合并调节靶基因的转录的作用 机制有关。 2.10 精神抑郁：抑郁情绪是影响老年人心身健康和生活质量重要因素之一， 其中对损害较大的就是老年人的认知功能25，但目前还无法确定这几个问题26： (1)无法判断抑郁情绪是轻度认知障碍的诱发因素，还是只是轻度认知障碍的 伴发症状，(2) 抑郁自评量表和焦虑自评量表不能用来诊断抑郁症，因此不能 排外抑郁症本身所导致记忆功能的减退，(3)广大研究者认为轻度认知障碍是一 个多因素导致的结果，而老年人大多含有一种或几种慢性疾病，如何确定或排 除干扰因素是现今比较困难的问题。 2.11 其他：流行病学研究涉及到的其它可能与 AD 有关的危险因素包括吸 烟、饮酒、职业、饮食及营养、社会经济地位、母亲生育年龄、同胞数目、青 少年期生活居住地类型 ( 城、乡 、甲状腺疾病以及肿瘤坏死因子等位基因等。 3.中医对老年性痴呆病因病机的认识 根据临床表现，老年性痴呆属于中医学的“呆证” 、 “善忘” 、 “郁证” 、 “癫 狂” 、 “不慧” 、 “愚痴”等病证。明代景岳全书杂证谟第一次提出痴呆是 独立性疾病。 灵枢本神说：“所以任物者谓之心，心之所忆谓之意，意之 所存谓之志，因志而存变谓之思，因思而远慕谓之虑，因虑而处物谓之智。 ”这 实际是中医对人类思维过程的描述。这对于以智力障碍为主要临床表现的痴呆 而言， “意、志、思、虑、智”的理论意义重大27。较多的观点一致认为，老 年性痴呆病位在脑，与肾、脾、心、肝等脏腑功能失调均有关，而关键在肾， 其基本病机为年老体衰，肾精亏虚，五脏不足，脑髓渐空，痰浊上蒙，瘀阻脑 络 28，其病理性质为本虚标实，多为虚实夹杂证。关于老年性痴呆的病因病 机的阐述，历代医家都有较全面的认识。 灵枢经脉曰：“人始生，先成精，精成而脑髓生”认为痴呆病位在 脑。又有灵枢海论曰：“髓海有余，则轻劲多力，自过其度；髓海不足， 脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”认为“隋海不足”与人的精神状 态密切相关。 孙景波，华荣等29认为肾虚不能生髓充脑是AD形成的根本原因，脏腑失调、 气血亏虚、脑髓失养是形成AD的必要条件，脑髓空虚、痰淤阻滞脑髓是AD形成 过程中的关键环节，脑髓失充失养、神明失用是形成AD的最终病理结果。下面 围绕这些，从肾、脾、心、肝几个方面论述老年性痴呆的发病机理。 3.1 肾 肾主骨生髓，通脑。 素问上古天真论曰“女子七岁，肾气盛， 齿更发长七八，肝气衰，筋不能动，天葵竭肾藏衰，形体皆极。 ”高度 概括了肾藏在人的生理过程发挥作用30。而AD的病理性质为以本虚标实为先， 杨成居认为肝肾精血不足是发病的根本原因31，更重要的是肾精亏虚是AD发病 的前提，一方面导致脑髓失养，另一方面产生内生浊毒败坏脑髓，两方面共同 作用，最终脑消髓减，神机失用，导致痴呆的发生32。后世诸多医家基于肾藏 在AD发病中的作用，以补肾固本法、补肾活血法、补肾活血法、调补肝肾法治 疗AD收效甚好33。 3.2 脾 脾主运化，为后天之本，是水谷精微化生之源。脾胃化生的气血 不断补养肾精,从而使髓海得充,即邵雍所谓“胃生髓”(皇及经世观物外篇 )是也34。张锡纯“老年人精气虚衰，气血不足，以至阳化风动，气血上逆， 挟痰挟窟，直冲犯脑，蒙蔽清窍，元神失聪，而灵机记忆皆失” 。后世医家把脾 肾与脑髓的关系归纳为：其一,由于脾虚导致运化失司,使水谷精微不能化生成 血,致使精血减少,肾因不能得其充养,所以髓源不足,髓海空虚,脑失所养。其二,因 脾肾亏虚致使水液运化和蒸腾气化失常,水液滞留,聚湿生痰,痰浊蒙窍,清窍失 灵35。 3.3 心 心主神明，为五脏六腑之大主，为精神之所舍。 素问灵兰秘典 论说：“心者，君主之官，神明出焉。 ” 灵枢邪客亦云:“心者，五脏六 腑之大主也，神明之所舍也。 ”认识到了心与智能活动的关系。 灵枢本神 云:“血脉荣气精神,此五脏之所藏也,至其淫佚离脏则精失,魂魄飞扬,志意恍乱,智 虑去身者,何因而然乎故生之来谓之精,两精相博为之神所以任物者谓 之心,心有所忆谓之意,意之所存谓之志,因志而存变谓之思,因思而远慕谓之虑, 因虑而处物为之智。 ”体现了心为神之主宰。林德云35认为若先天心阳禀赋不 足,后天疏于保养调理或久罹心血管疾病耗伤心阳,至晚年心阳衰微、神舍空虚 无主,致思维、记忆丧失,神明蒙昧而为病;若长年从事劳心的工作,到老年期卸 任后不能很好地调整、过渡,致心神失用,则会增大发病的可能性。 3.4 肝 肝主疏泄，主藏血。肝气疏泄，调畅气机，则人心情舒畅；若肝 气不舒，则气机郁结，情志不畅。陈士铎的辩证录有云“人有气郁不舒， 忽忽如有所失，目前之事竟不记忆，夫肝气最急，不能急矣，于是肾气来 滋，至肝则止，心气来将，至肝则回，以致心肾两间隔，致有遗忘也”36论 述了肝气舒与不舒在AD发病中的作用机制。因此，诸多医家多AD治疗，从肝论 治，吴正治等37用清肝泻火法对动物老年痴呆模型学习记忆及中枢单胺神经递 质的影响的研究结果显示:清肝泻火法能明显改善模型动物的学习记忆障碍,提 高其低下的DA, NA及5-HT水平,尤其对5-HT有明显的调节作用。李佑富38总结 从肝论治AD8法,取得较好效果。 1吴江神经病学M人民卫生出版社，2010.04，4(33)：181l83 2 周波老年性痴呆的诊治进展J现代临床医学，2007，4(33)：181l83 3王艳老年性痴呆的调查分析J中华临床医学研究杂志，2003.12，(81)： 2223 4白莹，贾建平阿尔茨海默病分子遗传学研究进展J首都医科大学学报， 2010，31(2)：177182 5白云峰，田菊，权文香，前田潔散发性阿尔茨海默病早老素 2 基因的新突 变J中国医科大学学报，2010，40(4)：357359 6Galoyan AA, Shakhlamov VA, Aghajanov MI, Vahradyan HG. 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