肠功能障碍的治疗

肠功能障碍的治疗肠功能障碍的治疗 黎介寿 南京军区南京总医院普通外科研究所 2011-6-2 点击：1505 肠功能障碍可由于解剖组织、消化吸收和屏障功能受损等引发，故处理上也可以概括为营养代谢治疗、 维护肠屏障功能和消化道解剖功能重建。 临床营养支持被誉为 20 世纪后 1/4 世纪医学上的一大进展。当肠功能发生障碍时，消化吸收功能有 明显减退或完全丧失，导致机体的营养缺乏。无疑，营养支持对肠功能障碍是一项不可少的治疗措施。20 世纪 70 年代以前，当肠消化吸收面积不足时，缺乏有效的营养补充方法，小肠短于 50cm 者难以存活。 1968 年，由 Dudrick 和 Wilmore 倡导用腔静脉置管输注营养液。1970 年，太空饮食(要素膳)应用于临床 后，改变了以往病人因胃肠功能障碍而无法供给营养的状况，带动了病人代谢改 变的研究，改善了危重 症病人的营养状况，提高了危重病的治愈率，促进了病人的康复。70 年代后，全静脉营养成功地应用于 临床，改善了短肠综合征病人的预后。当时全静脉营养有“人工胃肠”(artificial gut)之称。现在，对肠道 功能有较全面的了解，认为“人工胃肠”一词有过誉之处，不再被应用。但肠外营养对肠粘膜吸收消化面 积减少的病人，的确仍是一个有效的措施，维持了那些病人的营养，延长了生命。正是由于它的有效，第 七届国际小肠移植会议提出了对肠衰竭病人首选肠外营养的建议。为了便于短肠综合征等肠吸收不良病人 长期应用肠外营养，而提出了家庭营养支持的方法。遗憾的是长期肠外营养的病人可出现某些代谢并发症， 如肝功能损害、骨质疏松等。 经半个世纪的临床应用，证实肠外营养(PN)支持能在病人胃肠道无功能或有障碍时，提供病人能赖以 维持生命的所需营养，如超短肠(30cm)的病人。实践证明，肠内营养(EN)支持能改善门静脉系统循环， 有利于恢复肠蠕动、维护肠屏障功能、改善肝胆功能、促进蛋白质合成、肠襻组织的康复、免疫功能的调 控，特别是维护肠屏障功能，弥补了 PN 支持的不足。 EN 有助于维持肠黏膜细胞结构和功能的完整性，支持肠道黏膜屏障，能明显减少肠源性感染的发生， 其作用机制包括：维持肠黏膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高度，保持黏膜的机械屏障；维持 肠道固有菌群的正常生长，保持黏膜的生物屏障；有助于肠道细胞正常分泌 IgA，保持黏膜的免疫屏障； 刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，保持黏膜的化学屏障； 刺激消化液和胃肠道激素的分泌，促进胆囊收缩、 胃肠蠕动，增加内脏血流,使代谢更符合生理过程，从而减少了肝、胆并发症的发生率。尤其是当病情危 重时，机体免疫功能下降，肠道低血流状态导致肠黏膜营养性损害，同时危重状态下代谢受损，TPN 易使 代谢偏离生理过程，代谢并发症增加。此时，EN 显得尤为重要。 近 40 年中，营养支持途径的选择大约可分为四阶段，每 10 年更改一次。20 世纪 70 年代，“当病 人需要营养支持时，首选静脉营养”；20 世纪 80 年代，“当病人需要营养支持时，首选周围静脉营养”； 20 世纪 90 年代，“当肠道有功能，且能安全使用时，使用它”；当前，“应用全营养支持，首选肠内营 养，必要时肠内与肠外营养联合应用”。 PN 与 EN 各有优缺点，在临床应用时，常常两者兼用，互补不 足。 损害肠粘膜屏障的最主要因素是肠粘膜的供血与供氧不足。导致肠粘膜细胞萎缩、凋亡，细胞间紧密 部松弛、通透性(permeability)增加，为肠内细菌、内毒素提供了通道，同时免疫屏障也遭到破坏。因此， 为维护肠粘膜屏障功能，首先是要调控整个机体的循环与供氧。当机体处于应激状态时，肠道的血供呈生 理性的减少，供氧亦受限。待机体复苏后，肠道血循环的恢复常滞后于全身循环的恢复。肠粘膜血供不足 的时间越长，越加重肠粘膜屏障功能的损害。因此，复苏后应注意促进肠粘膜功能的恢复。肠粘膜细胞的 增长需要与食糜直接接触。这是早期给予肠内营养的一个重要依据。“早期”标准是什么？从理论上讲， 应是事件发生后即开始灌食。这在动物实验中可以实现。模型制成后即可开始肠内营养，在临床，有于手 术后 6h 即开始肠内灌注者。这些都是有准备性的处理，而病人的疾病、创伤都是在无准备的条件下发生。 至接受医疗处理常有一定的时间差距。同时，机体处于应激状态时，常有呼吸、循环障碍，也有内稳态失 常，有时肠功能已发生障碍，意欲给予肠内营养也难以成功。经过多年的临床实践，危重病人的肠内营养 多在接受医疗处理 2448h 后，呼吸、循环紊乱已经得到纠正，内稳态已进入稳定状态时给予。 谷氨酰胺是一个组织特需氨基酸(tissue specific amino acid)，为生长迅速的细胞所特需。肠粘膜细胞需 要谷氨酰胺作为它的主要能量。因此，营养物质中应添加谷氨酰胺以促进肠粘膜细胞的生长。谷氨酰胺是 一种非必需氨基酸，它的溶解度低，溶液不稳定，易于水解，故在常用的肠内、肠外营养制剂中不含有谷 氨酰胺。实验证明，在腹腔感染大鼠模型，谷胺酰胺能促进肠粘膜细胞的增生，有效地维持肠粘膜的通透 性，有利于维护肠粘膜屏障功能。至于谷氨酰胺从肠道灌注或是谷氨酰胺双肽从肠外途径给予的效果尚有 不同认识。有人认为从肠道给予效果不佳，也有人认为在给予肠道营养时，无需从静脉给予谷氨酰胺。我 们的动物实验结果说明，从肠道给予谷氨酰胺确有促进肠粘膜细胞增生的效果。 在膳食中，水溶性和非水溶性纤维对小肠、结肠的黏膜生长和细胞增殖均有刺激和促进作用，但不同 的膳食纤维对肠道的形态结构、胃肠道蠕动和营养素吸收，起着不同的作用。非水溶性纤维(纤维素)可增 加粪便容积，促进肠道蠕动；而特异性水溶性纤维(如果胶)则可延缓胃排空，减慢肠道运送食物时间，因 而具有抗腹泻作用。可酵解的水溶性纤维(非淀粉多糖)可被厌氧菌分解代谢，产生短链脂肪酸(SCFA)。 SCFA(乙酸、丙酸、丁酸)易于被结肠黏膜吸收，作为能量被利用，并且对小肠和结肠黏膜均有营养刺激 作用，促进肠黏膜细胞增生，特别是结肠对水和钠的吸收。 肠屏障除粘膜屏障外，还有免疫屏障及生物屏障。生物屏障包含胃肠道的生理性分泌(胃肠液,如粘液)， 与肠道内的原藉菌。肠粘液可包裹细菌、毒素。胃液的高酸度是一种有效的生理杀菌剂。肠道原藉菌除具 有对人体的生理功能外，对致病菌也有制约作用。因此，在维护肠道粘膜屏障功能的同时!也必须注重维 护其他屏障作用，不要人为地抑制、减少胃液的产生与量。不要滥用抗生素扰乱肠内细菌的生态平衡。危 重病人后期发生真菌感染，不少是源于肠道细菌生态失衡，肠粘膜屏障障碍所致。 胃肠道的重建在外科手术方面有各种各样的方法，并也都取得满意的效果。目前，微创技术更符合生 物学的要求。正如其他器官那样，当肠功能不可逆转时，肠移植是一个合理的治疗措施。主要的适应证是 短肠综合征、先天性畸形和多器官联合移植。小肠移植的发展较其他实质器官移植缓慢。在 20 世纪 70 年 代前，曾寄希望于 PN，以为 PN 支持能提供营养，从而维持病人的生命。但长期 PN 带来了肝功能严重损 害和骨质疏松症等严重并发症，以致肝也不得不进行移植。于是肠移植又引起重视，但因此而耽误约 15 年的时间。直至 1988 年始方有临床移植成功的病例。但由于小肠淋巴细胞多，肠腔内有大量细菌，肠功 能多又复杂，导致肠移植的排斥率高、感染重，功能恢复差，总的失败率高。1 年存活率为 70 % ，3 年 为 60 % ，5 年为 45 %。从 1985 至 2005 年的 20 年间，全世界注册的小肠移植病人仅为 1,210 例。近 年来，肠移植技术不断进步，尤其是诱导免疫抑制方法的改善，使成功率有所提高。选择小肠移植适应证 的原则已由“肠衰竭病人能耐受营养支持者，首选营养支持，不能耐受营养支持，病 情继续恶化者，选 择肠移植或肝肠联合移植 ”转变为“不可逆的肠衰竭病人应尽早行小肠移植，无论是小肠移植的费用还 是手术效果，均优于出现肝衰竭后再行小肠移植 ”。 肠功能障碍是临床常见的一种器官障碍，营养支持的发展帮助解决了营养不足的问题，也有利于肠粘 膜屏障功能的维护。但是，对肠功能障碍的认识与维护还有待深入的研究，取得更有效的措施。同时，怎 样评定肠功能，筛选有效监测指标，还需要有更多的临床研究。 认识肠衰竭与肠功能障碍认识肠衰竭与肠功能障碍 黎介寿 南京军区南京总医院普通外科研究所 2011-6-2 点击：1870 器官衰竭(organ failure)一词常见于文献，20 世纪 70 年代以后更是为临床所热衷研究、讨论的问题。 1980 年 Fry 对此有较多的研究，并认为在严重应激时，除实质器官有损害现象外，神经、血液、代谢等系 统也均有损害，称为多系统器官衰竭(multi system organ failure, MSOF)。当时，对“器官衰竭”的理解是 指器官功能损害到不可逆转的程度。因此，在不同作者所认为的器官功能衰竭诊断标准中，各项指标都选 定在器官功能障碍的上限，以致被诊断为“多器官衰竭”病人的病死率极高，当有 34 个器官达到“衰竭” 的诊断标准时，少有能存活者。经临床应用，此类诊断标准有失临床“早期发现、及时治疗”的要求。 1991 年，美国胸科医师协会与危重医学学会(ACCP/SCCM)共同讨论、研究后，认为将“功能障碍” (dysfunction)一词替代“衰竭”为宜，将监测诊断指标参数改为从异常值的下限开始，以达到能及早诊断、 治疗之效果。 “肠衰竭”一词在 20 世纪 50 年代即在文献中出现并沿用至今，但是没有完整的含义，也不似其他器 官有较明确的监测参数。早在 1956 年 Irving 即提出肠衰竭 ( intestinal failure)一词，定义为“功能性肠道 减少，不能满足食物的充分消化吸收 ”。1981 年，Flaming 和 Rerning 对肠衰竭的含义加以深化为“肠 功能下降至难以维持消化、吸收营养的最低需要量”。随着医学的发展和营养支持的进步，肠衰竭的定义 更为具体和严格。2001 年，Nightingale 将肠衰竭的标准定义为“由于肠吸收减少，需要补充营养、水和 电解质等, 以维持健康和 (或)生长 ”。虽相距近 50 年，但对肠功能的认识仍局限于消化和吸收。 20 世纪 80 年代以前，对肠道功能的认识仅为运送食物、消化和吸收营养、分泌某些胃肠道激素等。 当机体应激时，肠道处于“休眠状态 ”，休克时，肠道系统的血液经再分布后，分流到肝、肺、肾等器 官。70 年代开始认识 “多器官功能衰竭 (MOF)”时，对“肠衰竭”无一含义明确的标准。至 80 年代， 发现早期烧伤病人的创面尚无细菌感染时，血培养即可出现阳性，且为肠道细菌，称之为“肠源性感染 ”，尔后对此进行了研究。在动物实验中证实，肠黏膜有屏障功能。肠粘膜屏障功能已被认为是肠道的另 一个重要功能，特别是许多危重病人后期并发的感染，虽然可源于其他途径，而肠粘膜屏障功能因缺氧、 缺血等因素而受到损害，出现肠细菌易位是主要的根源。肠细菌易位在动物实验中已得到明确的证实，可 观察到细菌直接通过肠粘膜细胞紧密连接部或穿过细胞进入淋巴系统或门静脉系统。当有缺氧、缺血等情 况时，肠黏膜的屏障功能受损，细菌和内毒素可从肠腔内进入至肠壁的淋巴或血液循环中，称之为肠内毒 素、细菌易位 ( enteric endotoxin and bacterial translocation)。这一现象可在动物实验中获得直接的证据， 而在人体内仍难以得到直接证明。但在当今的文献中，有很多报道间接证实在人体中也同样存在肠道细菌 和内毒素易位 ( translocation) 。无论是外科手术或内科疾病，只要有肠道缺氧、缺血发生，即可有肠黏膜 屏障功能障碍，并且进一步认识到，肠道细菌易位可进一步引发全身炎症反应综合征(SIRS)、脓毒症 (sepsis)以致多器官功能障碍综合征(MODS) (如下图)。 可见，肠道内毒素和细菌易位是应加以重视的问题。它可带来高代谢、MODS 和内源性 感染(细菌、 真菌感染)。从此，对肠功能的认识不再局限于营养的消化和吸收，还应包含肠屏障功能(gut barrier function)。肠功能障碍的定义应是“肠实质和(或)功能的损害，导致消化、吸收营养和(或)屏障功能发生严 重障碍”。它参与了机体应激时机体的病理生理改变，被认为是“机体应激的中心器官 ”，“多器官功 能障碍的发动机 (motor)”。 肠黏膜屏障功能包含机械屏障、免疫屏障和生物屏障三大部分。机械屏障包括肠黏膜细胞和细胞紧密 连接部、黏膜细胞间的淋巴细胞；免疫屏障包括肠腔内分泌型免疫球蛋白 A(S IgA )，肠黏膜层、黏膜下 层淋巴细胞、肠壁集合淋巴滤泡和肠系膜淋巴结。肠道系统所含的淋巴细胞占全身淋巴细胞的 60%。生物 屏障包括胃液、胃酸、胆汁、胆酸、胃肠道黏液、胃肠道原籍菌以及胃肠道蠕动。消化液的 pH 值和消化 功能，不利于细菌的生长。胃酸是胃肠道内最佳的杀菌剂。肠蠕动促使肠道内的废物包括细菌排出体外。 根据人们当前的了解，肠功能除消化、吸收与肠粘膜屏障功能外，尚有分泌激素(生长抑素、缩胆囊 素、血管肠肽等)的功能。当肠功能有障碍时，易于表现的是消化、吸收与屏障功能，这二者常同时出现， 但有时仅有消化、吸收功能障碍而无屏障功能障碍，如短肠综合征，有解剖学的肠长度减少，肠粘膜消化 吸收面积不足，但残留的肠粘膜屏障功能正常，无肠细菌、毒素易位的现象。但有肠屏障功能障碍时，常 伴有消化吸收功能障碍。 自 1968 年，全静脉营养应用于临床后，消化吸收障碍所致的营养不足得到解决，虽尚未达到完美无 缺的境界，但在很大程度上改善了肠道不能消化吸收营养的问题，特别是那些非永久性的肠消化吸收功能 障碍的疾病。肠粘膜屏障功