聚氯乙烯血液存储材料与器械

聚氯乙烯血液存储材料与器械聚氯乙烯血液存储材料与器械 1.1 前言 1.1.1 血液及血液成分存储及其容器血液及血液成分存储及其容器1 血液及血液成分存储容器（血袋）指用于人血及其成分的采集、分离、贮存 和输注中使用的塑料袋，主要包括全血袋、血小板袋和血浆袋等，它在一次性输 血器具中占主导地位。血袋一般应无色透明，柔软，密闭，无毒，可消毒，在贮 存过程中，血袋组分在抗凝剂或血液中的溶出物必须符合国标规定的允许的限度 内，在这个限度内，溶出物对血液和病人影响很小。血袋直接和血液接触，要求 具有良好的生物性能，如：血液相容性、无溶血、无热原、血细胞存活率要达到 规定要求。20 世纪 50 年代，外国首先研制了红细胞保存袋。我国在 1965 年研制 成功了聚氯乙烯（PVC）血袋，并于当年实现产业化。 随着医学科学和输血技术的不断发展，20 世纪 90 年代起临床医学逐渐由全 血输血进入成分输血时代。成分输血是通过科学方法把血液中的多种有效成分分 离出来，针对患者病情需要而有选择性地输注，与输全血相比成分输血具备以下 优点： （1）纯度高，疗效好）纯度高，疗效好 通过分离、提纯制备的高浓度、高效价的成分血，临床疗效更好。用细胞分 离机单采技术，从单个供血者循环血液中采集浓缩血小板含量可达 5.51011/（400-500）mL，输入机器单采血小板可在短时间满足治疗要求，并避 免了输入全血产生的一系列副作用。成分血含有的钾、乳酸氨和枸橼酸盐均比全 血低，更适合心脏功能障碍的病人。 （2）减少输血传播疾病的危险）减少输血传播疾病的危险 病毒污染血液后并是不均匀地分布在各种血液成分中，一般在白细胞和血浆 中分布较多，其危险性相对较大。当病人只需某种血液成分时，特别是只需病毒 危险性相对较低的血液成分时，应优先选择给病人成分输血。全血由血细胞和血 浆蛋白质等多种组分构成，目前没有一种适合所有血液成分的病毒灭活技术。全 血分离制成成分血液后，就可针对不同的血液成分，建立适合的病毒灭活方法， 从而既灭活可能存在的病毒，又保持血液成分的活力和功能，确保制品的疗效和 安全性。 （3）副作用少，输入相对安全）副作用少，输入相对安全 成分血制品有效成分浓度高，含免疫原少，可减少抗体形成和同种免疫反应 2 以及多种血型抗原对受血者机体的刺激。对输入全血有反应而又仅需某种血液成 分的患者，成分输血既能避免输血反应，又能有效治疗。 （4）一血多用，节约用血）一血多用，节约用血 全血可分离制备成红细胞、血浆和血小板等，这些血液成分可针对不同患者 的要求进行输注，有较高的使用价值。成分输血可节约用血，用血细胞分离机单 采血小板，采供者循环血量 3000-5000 mL 可供血小板 3.0-4.21011/200 mL 甚至 更多，其余血液成分回输入供血者，避免了浪费。 （5）便于运输和保存）便于运输和保存 由于各血液成分的保存条件和保存时间差异较大，各成分间的理想运输和保 存环境也完全不同，全血很难兼顾各血液成分的活性。全血在采集后 6 h 内分离， 在适合的保存条件下，制备的成分血存活率高。密闭联袋（主要为双联袋、三联 袋和四联袋）为重要的血液分离容器，适合制备血小板、红细胞和血浆等，不会 污染血液成分。图 1.1 给出了典型的三联血袋示意图。 图 1.1 典型的三联血袋示意图 血液成分中，血小板的寿命较短，在 20-24 的温度下可保存 3-7 天，在-80 下，加有 5 %二甲基亚砜的血小板可保存 1 年左右。加有保养液的红细胞在 4-6 的冷库中能保存 2l-42 天，在-80 下，加有 40 %甘油的红细胞可保存 10 年。 血浆理想的保存温度为-30 ，保存期在 1 年以上。 血细胞和血浆等血液成分分别用于治疗不同的血液病，或制备生物制品。红 细胞用于治疗红细胞慢性贫血；白细胞用于治疗抗感染能力下降等；血小板用于 治疗血小板减少症；血浆用于制备免疫球蛋白、白蛋白及凝血因子等生物制剂。 3 血袋的性能要求比一般输液袋高，它直接和血液接触，不仅要求一般包装的 卫生性、强度、柔韧性和密闭性等，而且还要有良好的生物性能，血液相容性、 溶血、热原和血细胞存活率要达到规定要求，还应能耐高压蒸汽灭菌等。目前， 血袋基本上都是由医用PVC材料制成。 1.1.2 聚氯乙烯及聚氯乙烯医疗器械存在的问题聚氯乙烯及聚氯乙烯医疗器械存在的问题2 医用软 PVC 材料主要由医用级 PVC 树脂、酯类增塑剂和热稳定剂三类基材 组成。PVC 树脂是极性硬质材料，用于模量要求低的领域需要进行增塑。邻苯二 甲酸酯类增塑剂对 PVC 增塑效果较好，其中邻苯二甲酸二（2-乙基己酯） （DEHP） （图 1.2）性能最为优良。目前，90 %以上的医用 PVC 材料使用 DEHP 增塑剂。 CH2 O OC CH2CH3 CH CH2 O OCCH CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2 CH2 图 1.2 DEHP 增塑剂分子结构 PVC 分子链本身存在结构性缺陷，加热至 110 时会产生氯化氢，产生的氯 化氢又会加速 PVC 分解。在加工温度 160-200 时，PVC 会发生明显降解，引 起产品变色和制品机械性能降低，影响使用寿命。为了防止 PVC 在加工过程中 发生降解，需要加入热稳定剂。常用的热稳定剂有铅盐类、金属皂类、稀土类和 有机锡类等。增塑的 PVC 具有强度和模量较高、柔软、回弹性好、透明及价格 便宜等优点。目前，PVC 是制作一次性医用输注储器械的最主要材料，被广泛地 用于制作血液及血液成分存储容器、血液透析管路、输液器、导液管、呼吸面具、 肠道营养管、腹膜透析袋、体外循环管路、膜式氧合器以及各种医用导管等一次 性医疗器械。 聚氯乙烯材料存在的问题聚氯乙烯材料存在的问题 自上世纪六、七十年代以来，欧、美、日等发达国家开始使用 DEHP 增塑的 PVC 制作的血液、药液输注储器械，我国在上世纪八、九十年代也开始大规模推 广应用 PVC 类一次性医疗器械。自 PVC 类医疗器械进入市场，国内外对其安全 4 性的争论一直不断，近年来随着临床应用的深入和相关科学技术的发展，人们对 PVC 材料本身存在的安全隐患，使用性能存在的不足有了系统地认识，具体为如 下几个方面。 （1）氯乙烯单体的危害）氯乙烯单体的危害3 PVC 树脂中残留有少量的氯乙烯单体，在加工中树脂分解也会产生极少量的 氯乙烯单体。20 世纪 60 年代以前，人们认为氯乙烯具有麻醉作用，是一种无毒 或低毒物质。近 20 年来，研究发现：长期接触氯乙烯单体后会引起氯痤疮、神 经衰弱、肝脾肿大、肢端溶骨症、雷诺氏症等症状（统一命名为氯乙烯综合症或 氯乙烯病） 。1987 年，国际肿瘤研究机构将氯乙烯确定为人类致癌物。 （2）脂类增塑剂的危害）脂类增塑剂的危害4 PVC 树脂模量较高，用于制作柔软性器械需要增塑。邻苯二甲酸酯类材料是 PVC 树脂较好增塑剂，其中 DEHP 增塑剂最为优良，DEHP 增塑的 PVC 被广泛 应用在各个领域。然而，近来越来越多研究表明 DEHP 增塑剂对人体健康有诸多 危害。研究表明：DEHP 增塑剂会人和动物多种器官有毒副作用，这些器官包括 肝脏、生殖 表 1.1 DEHP 增塑剂对器官的毒性4 器官器官物种物种作用作用剂量剂量周期周期文献文献 睾丸 老鼠 老鼠 老鼠 管状萎缩和退化 雄性后代输精管损伤 睾丸和附睾萎缩、发育不全 0.9、1.9 g/kg/d（1） 3.0-3.5 mg/kg/d（2） 750 mg/kg/d (1) 90 天 （7） （8） 5 6 7 卵巢老鼠 推迟或不排卵、雌性激素不 分泌、形成多囊性卵巢 2 g/kg/d (1)2-12 天8 肺婴儿呼吸困难、呼吸窘迫综合症0.001-4.2 mg/h（3）12-30 天9 心脏老鼠心跳速率下降、血液降低 （4） 每分钟10 肾脏 老鼠 老鼠 肌氨酸酐代谢下降 肾萎缩症等 2 mg/kg，3 次/周(1) 12000 ppm(1) 1 年 4、8、24 周 11 12 肝脏 恒河猴 老鼠 肝功能下降等 肝细胞腺瘤 （5） 146.6 mg/kg/d (1) 1 年13 14 胚胎老鼠死胎、露脑畸形1000 mg/kg/d（6）2 天15 （1）食物；（2）饮水；（3）通过人工换气；（4）最低用量 20 mg（心跳） 、75 mg（血压） ；（5）用 PVC 袋子输液致使动物接触 DEHP，估计 87.5-290.0 mg；（6）怀孕后第八天、第九天；（7）从怀孕第 1 天到出 生后第 21 天；（8）从怀孕第 14 天到出生后第 3 天。 5 系统（睾丸、卵巢等） 、肾脏、肺和心脏（表 1.1） ，对未成年人或动物的生殖系 统危害更严重。从表 1.1 中可以看出，DEHP 增塑剂对人体多个器官均有毒性， 更为严重的是，DEHP 会水解成邻苯二甲酸（二乙基己）酯（单酯） （MEHP） ， MEHP 被认为具有更高的毒性。 （3）热稳定剂的危害）热稳定剂的危害 为防止 PVC 树脂在加工过程发生降解，通常加入含铅、锌和钡等元素的化 合物作热稳定剂，在使用过程中，这些热稳定剂中的金属离子可能迁移出来，并 进入人体，威胁人体健康。表 1.2 给出了常用的 PVC 热稳定剂的半致死量 LD50 值。 表 1.2 部分聚氯乙烯用热稳定剂的毒性 物质名称物质名称LD50（mg/kg）试验方法试验方法 硫酸锌 镉 锡 醋酸铅 硫酸铅 二丁基锡化合物 435-500 70-150 20 50g/人 50g/人 800-900 兔（经口） 兔（经口） 兔（皮下） 人（口服） 人（口服） 狗（经口） （4）加工中存在不足）加工中存在不足 PVC 加工时会分解产生微量氯化氢气体，腐蚀加工设备，威胁操作人员的健 康。 （5）废弃物污染环境）废弃物污染环境 PVC 废弃处理严重污染环境，地下掩埋不仅不降解，还会严重污染地下水和 土壤，焚烧处理则会产生二噁英和氯化氢等有毒气体。二噁英气体是致癌物质， 氯化氢会形成酸雨，这些有毒气体还会通过食物链如鱼类、动物肉和动物奶等载 体进入人体。 聚氯乙烯医疗器械存在的问题聚氯乙烯医疗器械存在的问题 （1）危害人体健康）危害人体健康 由于 PVC 材料中残留的氯乙烯单体、添加的 DEHP 增塑剂和热稳定剂不是 化学键合到 PVC 分子上，这些小分子会通过扩散、萃取等方式进入血液或药液， 进而进入人体，危害人体健康。最常用的 DEHP 增塑剂对多个器官均有毒性，人 6 体毒性最大，因此 DEHP 增塑剂的研究最系统最深入。一般，血液在血袋中存放 时间越长，DEHP 进入血液的量越多，对人体的危害越大。Jaeger 等用人血和狗 血贮存于血袋内，测得血液中 DEHP 增塑剂每天以 0.250.03 mg/100 mL 速率增 加。在 4 时，血液在 PVC 血袋中贮存两天后，增塑剂浓度达到 0.5 mg/100 mL。3 周后，浓度达到 10.97 mg/100 mL。Inoue K 等16采用固相萃取-液相色谱- 质谱（SPE-LC-MS）联用技术准确且系统地研究了 PVC 血袋中 DEHP 进入血液 制品中的情况（表 1.3） 。 表 1.3 聚氯乙烯血袋内血液制品中 DEHP 和 MEHP 含量 DEHP（g/mL） MEHP（g/mL） 类别类别 保存保存 3 天天 保存保存 20 天天 保存保存 3 天天 保存保存 20 天天 浓缩红细胞 辐射浓缩红细胞 全血 血小板 新鲜冰冻血浆 6.8 7.4 15.0 1.8 11.6 36.5 36.1 83.2 15.0 18.5 0.3 0.3 0.5 0.1 1.1 4.3 3.3 9.7 4.6 2.5 从表 1.3 可以看出，当 PVC 血袋保存全血至 20 天时，全血中 DEHP 的含量 达到 83.2 g/mL。对体重为 60 kg 的患者，输血 500 mL 则摄入 DEHP 为 41.6 mg，即摄入 DEHP 为 693 g/kg，是日本厚生省规定的 DEHP 耐受摄入量（每天 非肠道耐受摄入量为 40-140 g/kg） 17的 5 倍以上，超过美国食品药品监督管理 局限定的 DEHP 耐受摄入量（每天非肠道耐受摄入量为 600 g/kg18）。 用 PVC 类医疗器械治疗病人，会将 DEHP 增塑剂带入人体。表 1.4 给出了不 同治疗方法引入人体 DEHP 增塑剂的质量。 表 1.4 治疗引入人体 DEHP 增塑剂的质量 项目项目接受量（接受量（mg）/人人 周期周期mg/kg（体重）（体重） 文献文献 7 血液透析 成人输血 婴儿体外膜肺 心肺分流 婴儿人工通气 婴儿换血 0.5-360 14-600 2.3-168 0.001-4.2 透析疗程 疗程 疗程 治疗日 小时 疗程 0.01-7.2 0.2-8.0 42.0-140.0 0.03-2.4 0.8-4.2 19 13 19 20 9 21 PVC 医疗器械的 DEHP 增塑剂问题引起了国内研究人员的高度重视。 2007 年 3 月，东北师范大学遗传与细胞研究所所长黄百渠教授在人大会议上 指出：“医疗上使用的 PVC 血袋含有的 DEHP 增塑剂极易溶入血液，会对外周神 经 系统有损伤作用，可引起多发性神经炎和感觉迟钝、麻木等症状，对中枢神经系 统也有抑制和麻醉作用，国家加强管理，减少塑料增塑剂的使用”。 在“2010 年上海世博会与卫生健康主题”讨论会上，同济大学医学院厉曙光教 授指出：“塑料制品中添加的增塑剂含有抗雄性激素，具有生殖毒性。小鼠喂食 增塑剂 60 天后，睾丸减小一半，狗的寿命缩短。增塑剂的急性毒性较低，但其 慢性毒性大，可导致肝肾功能下降和血红细胞减少，具有致癌性和致突变性。 ” 中国药品生物制品检定所医疗器械质量监督检验中心主任奚廷斐教授实验证 实：“DEHP 是一种致癌物质，其代谢物和降解产品对人体健康有负面效应。 ” 22 （2）吸附或与药物反应）吸附或与药物反应 PVC 树脂为极性材料，它对一些醇溶性、脂溶性药物，尤其是抗肿瘤药物等 有较强的吸附性，这致使处方用药不准，降低疗效，增加治疗费用，延误治疗或 病人康复的时间。 第三军医大学新桥医院药学部张恩娟23教授等研究发现，用 DEHP 增塑的 PVC 材料制作的输液袋及一次性输液器对抗癌药物（卡莫司丁和紫杉醇） 、镇静 和镇痛 表 1.5 聚氯乙烯输液器械对药物的吸附作用 药物种类药物种类吸附量吸附量 替硝唑7 % 氯丙嗪和异丙嗪12 % 莪术油15 % 8 盐酸乙胺呋酮18 % 胰岛素20 % 安定23 % 双嘧达莫、地塞米松、磷酸钠、潘生丁18-25 % 硝酸异山梨醇酯50 % 硝酸甘油62 % 枸橼酸芬太尼、环孢素 A、大环哌喃 （FK506） 、 卡莫司丁、地西泮、尿激酶、川芎嗪等 25-70 % 药（乙胺碘呋酮等）替硝唑和莪术油、维生素 A 和免疫调节剂（环孢素 A 和大 环安定类、氯丙嗪和异丙嗪等）、作用于循环系统药物（硝酸甘油、川芎嗪和哌 喃 （FK506） ） 、生化制剂（尿激酶和胰岛素）等均有一定的吸附作用（表 1.5）。 PVC 输注器械对药物的吸附作用，直接导致药物疗效下降。部分临床药物在 PVC 输液袋中保存一段时间后，药物疗效均有不同程度的下降，最低为 15%，最 高可达 60 %（表 1.6） 。23 表 1.6 聚氯乙烯输液器械对药物疗效的影响 药物种类药物种类器械类别器械类别时间时间疗效变化疗效变化 FK-506 尿激酶 Vit A 芬太尼 卡莫司丁 川芎嗪（0.2 mg/mL） CyA 乙胺碘呋酮（600 ug/mL） 紫杉醇 软袋 软袋 软袋 软袋 软袋 软袋 管 软袋 软袋 6 h 2-30 min 15 min 5.5 h 8 h 24 h 12 h 降低 15 % 降低 15-20 % 降低 23 % 降低 25 % 降低 25 % 降低 26 % 降低 40-50 % 降低 60 % 白色絮状物 （3）灭菌方法有局限性）灭菌方法有局限性 医疗器械最常用的灭菌方法有：环氧乙烷灭菌、湿热灭菌和辐照灭菌三种。 辐照灭菌具有穿透力强，操作简便，速度快，可常温灭菌等优点，发达国家 一直倡导采用该方法。然而，辐照会导致 PVC 材料分解，PVC 医疗器械不能采 用辐照灭菌。PVC 医疗器械灭菌通常采用环氧乙烷灭菌和湿热灭菌。这两类灭菌 9 方法均存在不足。环氧乙烷灭菌污染环境，制品灭菌不易彻底；湿热灭菌能耗高， 工艺控制难度大。 1.1.3 各国对聚氯乙烯及聚氯乙烯医疗器械的对策各国对聚氯乙烯及聚氯乙烯医疗器械的对策2 PVC 及 PVC 医疗器械存在的问题引起各国政府的广泛关注，不少国家政府 或相应机构已采取了相应的措施。 美国、欧盟、日本、韩国和我国台湾地区都在采取行动，将限用 PVC 作为 戴奥辛（含氯持久性污染物）减量的策略之一。采取强制回收，清楚标示，加重 收取 30 %的回收清除处理费，促使改用其它材料，以保障民众健康。目前，正在 拟定具体的阶段性淘汰 PVC 材料及 PVC 医疗器械的计划。 美国卫生部门要求：采用 DEHP 增塑的 PVC 制作的输液器产品须明确标识， 以便使用者选择。环境保护和民间组织呼吁禁止使用 PVC 输液器。 德国、奥地利政府建议患者，尽量少用或不用 DEHP 增塑的 PVC 制做的一 次性输注器械，或使用替代品。 日本后生劳动科学安全综合研究所指出，临床上使用的 PVC 医疗器械应当 引起注意，建议对下列四种情况应选用不含 DEHP 增塑剂的代替品：（1）采用 人工肺、心脏移植及旁管、血液透析的病人等；（2）输注脂溶性药物的患者； （3）孕妇、哺乳期妇女和敏感性高的外伤患者；（4）婴儿、幼儿等敏感性人群。 2004 年生效的持久性有机污染物斯德哥尔摩公约建议：“PVC 塑料制成的输 液管、包装袋、血袋、呼吸面具和食品袋等制品危害人类生殖发育。目前，这些 产品仍被广泛使用，要慎用这类 PVC 制成的产品。” 2005 年，国家质检总局发布的第 155 号公告指出：“PVC 被广泛地用于食品、 蔬菜外包装，它对人体的潜在危害来源于两个方面。一是产品中氯乙烯单体残留 量，如人们接触过量的氯乙烯后，会对人体健康带来影响；二是加工过程中使用 的加工助剂的种类及含量。 ” 2006 年，国家相关部门明令 PVC 薄膜不能用于食品包装领域，禁止从国外 引进 PVC 食品包装膜生产设备和生产线。 1.1.4 非聚氯乙烯血液存储材料及其器械的研究现状非聚氯乙烯血液存储材料及其器械的研究现状 鉴于 PVC 材料和 PVC 医疗器械存在的问题，美国、日本和欧洲等发达国家 和地区正在加紧研制可替代 PVC 的医用材料。 10 在血液及血液成分存储领域，自 20 世纪 70 年代初，芬沃尔公司实验室开始 寻找血袋的新材料，该实验室曾将热塑料性聚氨酯（TPU）23，24、乙烯-醋酸乙 烯酯共聚物（EVA）25等用于制备非 PVC 血袋。20 世纪 80 年代起，美国百特公 司公开了非 PVC 血袋材料方面的一系列专利，这些材料基本为热塑性弹性体/聚 烯烃合金，主要有：苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物/乙烯-醋酸乙烯酯/线性低 密度聚乙烯（SEBS/EVA/LLDPE）26、苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物/聚丙 烯/尼龙/柠檬酸酯/维他命 E（SEBS/PP/PA/Citrate/Vitamin E）27、苯乙烯-乙烯-丁 二烯-苯乙烯共聚物/聚丙烯/尼龙（SEBS/PP/PA）28和苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯 共聚物/聚丙烯/丁酰柠檬酸三正已酯（SEBS/PP/BTHC）29等。迄今，百特公司只 有部分血小板袋采用非 PVC 材料。其它非 PVC 血袋材料研究工作比较零散，主 要有：聚氨酯/聚丙烯共混物（TPU/PP）30、聚烯烃/乙烯-醋酸乙烯酯共混物 （PO/EVA）31、多层复合膜32和苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物/线性低密度 聚乙烯（SEBS/LLDPE）共混物33等。由于技术原因，特别是制备工艺和材料本 身性能的限制，研制的材料性能多不能满足要求。存在的问题主要归纳为： （1）耐热性不能满足高压蒸汽灭菌要求）耐热性不能满足高压蒸汽灭菌要求 装有保存液的血袋不能进行环氧乙烷灭菌，通常采用高压蒸汽灭菌。高压蒸 汽灭菌要求在 121 下，处理 15 min 以上。热塑性聚氨酯、乙烯-醋酸乙烯酯共 聚物等材料耐热性较差，高压蒸汽灭菌会出现形变。与耐热性较好的材料（如聚 丙烯等）共混制备合金可改善材料耐热性能，但在兼顾透明性、透气性、表面硬 度和力学性能等前提下，很难制备耐热性满足要求的材料。 （2）材料力学性能不佳）材料力学性能不佳 在兼顾透明性、透气性和表面硬度等的前提下，一般非 PVC 血液存储材料 的力学强度会明显低于 PVC 材料，制备的非 PVC 血袋易于出现破损、漏液等现 象。 （3）添加的小分助剂有潜在危害）添加的小分助剂有潜在危害 为改善材料抗溶血性能和韧性，部分非 PVC 血液存储材料添加了小分子酯 类化合物，如：丁酰柠檬酸三正已酯、柠檬酸酯等。与 DEHP 增塑剂类似，这些 材料也会渗入血液或药液中，对人体有潜在危害。 总的来说，国外虽有非 PVC 血液存储材料及其制品的文献和专利，但迄今 仍没有推出商品（除百特公司血小板袋） 。国内在该领域还没有相关的研究报道。 11 【参考文献】 1 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