脑卒中溶栓规范化管理

ACCPACCP 更新血栓预防和治疗指南更新血栓预防和治疗指南 虽然抗凝和溶栓治疗在动脉、静脉以及心脏介入干预后血栓的预防 和治疗中得到了长期广泛应用，但是在孕期妇女、儿童及围手术期患者 中仍面临着很大的挑战。2008 年 7 月 1 日美国胸科医师学会（ACCP）基 于大量循证医学证据更新并颁布了血栓预防和治疗指南。新指南在保留 先前指南提出的关于血栓常规预防性治疗建议的同时强调了在儿童、孕 期妇女及其他特殊组群患者中的治疗。其要点如下： 新指南由 90 位专家组成的国际专家组共同制定。 该指南包含了 700 多项综合性建议，其中包括对孕期妇女、儿童 及手术期和术后患者血栓的预防、治疗和长期管理。 该指南保留了先前指南提出的常规应用阿司匹林和其他药物进行 血栓预防性治疗的建议。 华法林和其他维生素 K 抑制剂(VKA)可使胎儿致畸和流产的发生风 险增加，故对妊娠前 6 个月的患者应禁用。机械性瓣膜置换术后的孕期 妇女因其他抗凝治疗预防卒中和瓣膜血栓疗效欠佳，故可继续应用 VKAs。其他孕期妇女可用低分子肝素（LMWH）或普通肝素钠（UFH）替代 VKAs。 准备受孕的妇女的抗凝治疗有两种选择：一是继续应用 VKAs 并频 繁进行妊娠试验检测，一旦证实怀孕则用 LMWH 或 UFH 替代 VKAs。另一 种方案是在怀孕前直接用 LMWH 或 UFH 替代 VKAs。后一种治疗方案可避 免 VKAs 对胎儿造成不良影响，其不足之处包括 LMWH 和 UFH 比 VKAs 费用 高；投药方式为每天一次或两次注射给药；长期应用 LMWH 或 UFH 容易导 致骨质疏松症。 儿童卒中在儿童死因中占前 10 位。血栓栓塞或血栓形成可引起动 脉缺血性卒中(AIS)。 儿童 AIS 的鉴别诊断较困难，主要是因为儿童患者同成年人卒中 临床表现显著不同，且约 15%的儿童 AIS 患者没有明确的致病危险因素。 儿童 AIS 患者一经确诊即应接受抗栓治疗，随后应坚持治疗以预 防远期复发。 新指南修订了接受外科手术或其他介入性操作的患者进行抗栓治 疗的推荐建议。为减少外科出血，大部分患者在手术前和手术期间需暂 停抗凝治疗。但停用抗凝药物可增加血栓事件的发生风险，因此对术前 患者是否停用抗凝治疗，应和出血风险相权衡。 普通外科、妇科、矫形外科、肥胖症治疗和冠状动脉搭桥术等大 型手术后患者应常规进行预防性抗栓治疗。行腹腔镜手术、膝关节镜手 术的患者，因其发生深静脉血栓的风险较低，故应权衡利弊决定是否进 行血栓预防性治疗。 考虑到其他治疗方法能够更为有效的预防深静脉血栓，故不推荐 单独应用阿司匹林抗栓治疗。 李小刚教授谈：脑卒中溶栓规范化管理：在指南以外和特殊临床状态的静脉 rt-PA 溶栓治 疗 迄今为止，临床中治疗缺血性脑卒中的治疗方法虽然很多，但经循证医学证实确切有效 的疗法只有四种：卒中单元、超早期溶栓、抗血小板治疗和早期开始的正规康复。其中只 有 rt-PA 溶栓是针对脑梗死超早期的治疗，可能取得戏剧性的效果。 随机对照试验显示，在经过筛选的急性缺血性脑卒中患者中，出现神经系统症状后 3 小 时之内静脉 rt-PA 溶栓是非常有效的治疗方法（A 级证据） ，推荐剂量为 0.9mg/kg 体重，最 大量 90mg。然而，由于有出血尤其是颅内出血的风险，需要以合格标准对病人进行慎重选 择，这些标准很大程度上来自随机临床试验中的入选标准和排除标准，只有少数被选择的 患者可进行治疗。而不同国家或地区的指南禁忌症也不完全相同(下表） 。目前各国各大卒 中中心开始了不少的研究项目，试图发掘出更好的溶栓治疗指南。 表. 卒中患者 rt-PA 溶栓的禁忌症 欧洲认证美国认证和指南加拿大认证和指南 颅内出血 儿童18 岁或成年80 岁 症状发生 3 小时以上 轻度症状或很快缓解 严重卒中（如 NIHSS25） 脑影像学证明的严重卒中 1/3 大脑半球1/3MCA 供血区 48 小时内用肝素和 APTT 延长 血小板小于 10 万 接受抗凝治疗的患者 和 INR1.7和 INR1.7 卒中发作时伴癫痫 近 3 个月有卒中史 出血或最近严重出血或出血危险 21 天前21 天前 颅内出血史 怀疑蛛网膜下腔出血 近来非压迫性血管穿刺 过去 7 天过去 7 天 细菌性心内膜炎 近 3 个月患心肌梗死 心包炎 心梗后 大手术近 3 个月近 14 天近 14 天 近 3 个月明显外伤 头外伤头外伤 收缩压185mmHg 或舒张压110 或需紧急处理降低血压达到其限制 血糖（mmol/L）2.7；22.2 2.73；22 颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤任何中枢神经 系统损害 卒中史和伴发糖尿病 急性胰腺炎 近来（10 天内）外伤性心脏按压 近 3 个月胃肠溃疡、食管静脉曲张、 动脉瘤、动静脉畸形 增加出血危险的肿瘤 严重的肝疾病，包括肝衰竭、肝硬 化、门脉高压（食道静脉曲张）和 活动性肝炎 产科生产 其他限制疗效或增加出血危险的疾 病 我国真正使用 rt-PA 治疗急性脑梗死的时间还不是很长，比例很低（2004 和 2005 年全国 rt-PA 溶栓总例数都只是 3 位数，溶栓病例还远不到新发脑梗死病例总数的 1/1000） 。由于 经验少，没有自己的足够的循证医学证据，目前大多只能照搬国外的指南。指南推荐不尽 相同，该听谁的？如果不对支持各个指南的临床试验进行探究，医生在临床工作中就无从 选择到底应该遵循哪一个指南。本文对指南外和一些临床特殊情况下是否适合溶栓进行探 讨。 1.rt-PA 剂量：剂量：NINDS 试验确立了超早期脑梗死治疗中应用 rt-PA 静脉注射的基本适应症、 时间窗、使用剂量和禁忌症，此后 ECASS、ECASS、ECASS、ATLANTIS、STARS、CASES 等一系列著名的大规模 随机对照试验及荟萃分析都在时间窗、用药剂量及适应症等方面做了有益的探索，但这些 试验均不包括中国病例。我国虽发布了卒中治疗的专家建议，但证据基本来源于国外，而 且可操作性不强。rt-PA 静脉注射（0.9mg/kg 体重，最大量 90mg）治疗超早期脑梗死目前 国内还没有成规模的报道，使用经验较少，对于适合中国使用的 rt-PA 治疗方案的探索还 很不充分。这就存在着国外的溶栓药用量及指征是否对中国人种最合适的问题，在这方面 我们的亚洲邻国日本已经于 2003 年开始了 3 小时内脑梗死 rt-PA 静脉注射，0.6mg/kg 体重， 最大量 60mg 的溶栓大规模开放试验，其结果是与 NINDS 相似的，说明 rt-PA 剂量可能与 地区、种族等相关。 2. 超过超过 3 小时时间窗小时时间窗：NINDS 试验（第一部分和第二部分，3 小时时间窗） 、2 项 ECASS 试验（6 小时时间窗）和 2 项 ATLANTIS 试验资料（A 部分，6 小时时间窗和 B 部 分，5 小时时间窗）的荟萃分析显示超过 3 小时治疗的潜在收益。在 34.5 小时接受治疗 的患者出现有利结果的 OR 值是 1.40（95%可信区间，1.051.85） ，在 4.56 小时接受治 疗患者的相应 OR 值是 1.15（0.901.47） 。在一个评估在卒中发生后不同时间（给予治疗） 3 个月时获得有利结果的总 OR 值的模型中，4.56 小时组的前 95%可信区间仍在 1.0 以上， 显示获益的可能性。将最长时间延至 3 小时以上还需要额外的信息。正在进行的 ECASS 评估在卒中后 34.5 小时之间给予 rt-PA 的潜在作用，IST-3 研究了长至 6 小时静脉应用 rt-PA 的疗效。在荟萃分析中，超过 3 小时应用 rt-PA 获益的明显下降并不能用颅内出血比 例的增加来解释，这可能归因于缺血半暗带的逐渐消失。因此，缺血半暗带影像学特征的 应用也许可以对超过 3 小时的患者进行更好的筛选。 3. 年龄年龄 80 岁以上岁以上: 虽然老年人患卒中更多见，但在静脉应用 rt-PA 的随机对照试验中老 年患者被排除在外或者代表比例少。有报道对比 80 岁以上和小于 80 岁患者静脉应用 rt-PA 治疗卒中的 6 项试验，发现大于 80 岁的患者发生症状性颅内出血的风险并未增加，但 80 岁以上的患者 3 个月的死亡率较 80 岁以下者高 3 倍，且更难取得良好预后。从安全的观点 看，没有理由对缺血性卒中的患者基于预定的年龄高限而不予溶栓，然而，有人怀疑溶栓 是否真的改善了 80 岁以上患者 3 个月的预后。年龄本身是卒中死亡的最重要的独立危险因 素，是因为老年患者比年轻患者更容易出现并发症，具有更高的病死率。 4. 18 岁以下患者：岁以下患者：临床试验没有纳入 18 岁以下的卒中患者。目前用于 18 岁以下的卒中 患者的 rt-PA 溶栓的经验非常有限。只报道过少数年龄在 12 至 16 岁之间的溶栓病例中没 有发现并发症，且预后良好。 5.后循环卒中后循环卒中：静脉应用 rt-PA 的随机试验主要集中在前循环卒中的患者。然而大约 1/5 的缺血性卒中发生在后循环，基底动脉的闭塞是最严重的卒中。早期用于治疗基底动脉血 栓形成时由导管血管内介入途径到达栓塞处进行动脉溶栓。但是开放性研究显示静脉用 rt- PA 溶栓同样有效。Lindberg 等报道了 50 例经动脉血管造影证实基底动脉闭塞患者静脉用 rt-PA 的疗效，发现患者的存活率、血管再通率以及生活自理能力与血管内治疗组相似。一 项比较静脉（76 例患者）和动脉（344 例患者）溶栓的 meta 分析发现其生存率和预后结果 大体相当，24%的动脉溶栓患者和 22%的静脉溶栓患者预后良好。因此，认为对后循环卒 中动脉介入治疗优于静脉溶栓是没有道理的。静脉溶栓疗法避免了侵入性动脉溶栓疗法在 时间上的延误，是无血管内干预技术的卒中中心的最佳选择。 6.严重的卒中严重的卒中：严重卒中患者（NIHSS 评分20）是否应用 rt-PA 均预后不良？因为这些 患者的出血风险较高。然而，正如 NINDS 的事后分析、NINDS 的荟萃分析、ECASS 和 ATLANTIS 试验所显示的那样，这项患者仍可能从治疗中获益。 7.超过超过 1/3 大脑中动脉供血区的早期缺血迹象大脑中动脉供血区的早期缺血迹象：基线 CT 时超过 1/3 大脑中动脉供血区早 期缺血性改变（包括灰白质界线不清、低密度、脑回肿胀）是决定溶栓治疗的重要性是有 争议的。这一概念是由 ECASS 试验中提出（6 小时时间窗）的，随后在静脉 rt-PA 溶栓的 卒中试验所采纳。然而，一项 1205 例常规临床治疗急性缺血性卒中的研究表明超过 1/3 大 脑中动脉供血区的早期缺血改变并非和不良预后相关，这些结果表明头 CT 扫描的早期缺 血性改变对卒中发生 3 小时以内而无其它排除标准的患者并不是决定静脉溶栓的关键。 8.轻症或症状迅速改善的患者：轻症或症状迅速改善的患者：很多卒中患者没接受 rt-PA 静脉溶栓是因为症状轻微或卒 中症状正在改善而风险收益比并不确定。然而，这些病例中的有些预后不好。NINDS 试验 的事后亚组分析显示轻微卒中症状患者用 rt-PA 静脉溶栓的疗效和整个队列的总治疗效果 没有差异。大约 1/3 就诊时神经功能缺失症状迅速改善的急性卒中患者随后加重，有报道 19 例症状迅速改善的患者静脉用 rt-PA 治疗后预后良好。这些初步的资料显示因为症状轻 微或正在改善而不给予静脉溶栓治疗并非总是合理的。 9.卒中时癫痫卒中时癫痫: 由于依靠临床检查和头 CT 扫描很难区分缺血性卒中和癫痫发作后的 Todd 麻痹，目前的指南将卒中发病时出现癫痫的患者排除出溶栓治疗的行列。核磁弥散加 权成像和灌注加权成像或动脉血管造影、灌注 CT 或 CT 动脉血管造影可以用于证实合并 癫痫时诊断急性缺血性卒中，而这些患者是可以溶栓的。 10.3 个月内有卒中史个月内有卒中史: 急性心肌梗死患者的溶栓试验中将近期 3 个月有新发卒中的患者 作为排除标准，因此对先前的卒中与脑出血的相关风险发生率的资料不多。有报道 1 例 50 岁男性的急性卒中患者 rt-PA 静脉溶栓后症状明显改善，4 天后再发卒中再次 rt-PA 静脉溶 栓，预后良好。 11.近期有心肌梗死的卒中患者近期有心肌梗死的卒中患者: 心包炎是溶栓的禁忌症。急性心肌梗死时常常发生心包 积液，近期心肌缺血的急性卒中患者的溶栓治疗有心包积血和致死性心包填塞的风险，然 而欧洲指南的禁忌症中并不包括近期心肌梗死。 12.颈动脉夹层患者颈动脉夹层患者: 颈动脉夹层占在年轻卒中患者中占 10%。溶栓治疗理论上可能会加 重血管壁血肿，但现有的资料表明，它不应该成为禁忌症。已有 50 多例颈动脉夹层所致的 急性卒中患者静脉溶栓治疗的报道，溶栓治疗是安全有效的，重要的是，没有观察到新发 或神经功能缺失加重、蛛网膜下腔出血或颈动脉破裂。 13.颅内动脉瘤或动静脉畸形颅内动脉瘤或动静脉畸形: 以前经治疗的动脉瘤、偶然发现的未破裂的动脉瘤、或脑 动静脉畸形的存在都可能增加溶栓治疗颅内出血的风险。目前只有少数病例报道，有 2 例 未破裂颅内动脉瘤的卒中患者和 2 例既往有颅内动脉瘤已经治疗（1 例夹闭，1 例线圈栓塞） 的心肌梗死患者静脉用 rt-PA 溶栓的报道，都没有出现并发症；5 例卒中动脉溶栓的患者发 现颅内动脉瘤，其中 2 例发生了致死性颅内出血；2 例心肌梗死患者用 rt-PA 溶栓治疗发现 动静脉畸形导致颅内出血。1 例缺血性卒中患者在动静脉畸形栓塞前接受了 rt-PA 动脉溶栓 治疗，没有出现并发症；另 1 例已知脑动静脉畸形的大块肺栓塞患者经 rt-PA 动脉溶栓治 疗也很成功。 14.有心脏栓子的卒中患者有心脏栓子的卒中患者: 心脏血栓不是静脉应用 rt-PA 的既定禁忌症，但溶栓药有加 快心脏血栓分解并导致栓塞的潜在危险。在急性心肌梗死接受系统性溶栓治疗的患者中观 察到 1.5%出现血栓栓塞并发症，这些患者被认为存在既定栓子。可供评估合并心脏血栓的 卒中患者溶栓治疗的获益风险比的数据极少。一项研究报道了 5 例合并心脏血栓的静脉 rt- PA 溶栓的卒中患者，没有发现早期全身或脑栓塞，其中 2 例完全康复，另外 2 例 3 个月时 效果良好，还有 1 例后期再发脑栓塞而死亡。然而也有静脉 rt-PA 治疗缺血性卒中导致脑 栓塞再发、栓塞性心肌梗死、下肢动脉栓塞的病例报道。因此，对已知心内血栓患者静脉 应用 rt-PA 有特定的风险，在此情况下需要慎重评估。 15.怀孕怀孕: 对于孕期应用溶栓剂的主要顾虑是对胎盘的影响，对于孕期应用溶栓剂的主要顾虑是对胎盘的影响，有可能导致早产、胎盘早剥 或胎儿死亡。文献中报道的怀孕期间接受 rt-PA 治疗的妇女大约有 30 例，其中 6 例用 rt- PA 静脉溶栓与非孕期患者相比较其并发症发生率相似，而胎儿并未受影响。rt-PA 不能透 过胎盘，鼠和家兔的研究并未发现致畸性。对怀孕的缺血性卒中患者不宜拒绝行静脉 rt-PA 治疗，但因为经验有限，必须仔细权衡风险和收益。 16.月经月经: 活动性出血是使用溶栓治疗的禁忌症。活动性出血是使用溶栓治疗的禁忌症。然而，有限的文献资料的结论是对经期 妇女静脉应用 rt-PA 是相对安全的，而不应拒绝或推迟应用。患者的月经量可能增加，并 可能需要输血，尤其是当在月经的首日溶栓或患者有功能失调性子宫出血史的患者。 17.近期手术史近期手术史: 近期有过大手术是静脉溶栓的禁忌症，因为溶栓剂可能会破坏术区的止 血功能而导致严重出血。然而，对于手术较小、伤口不深、出现出血并发症经保守治疗可 以控制的患者而言，溶栓也许是可行的。有报道，1 例在除皱术和眼睑整容术后 24 小时因 为急性卒中进行静脉 rt-PA 溶栓的病例，该患者手术部位出现了血肿，但没有发生致命的 并发症，面部皮瓣仍然存活，出院时神经功能和手术外观均完好。对手术后发生卒中的患 者，可选择动脉溶栓或机械取栓术。 18.高血糖高血糖: 高血糖不仅可影响纤溶过程，延迟 rt-PA 诱导的缺血半暗带的再灌注，而且 也和增加脑出血和使预后恶化相关。在 NINDS 试验中，血糖水平高于 22.2mmol/L 的患者 被排除在外。美国心脏病协会和美国卒中协会的卒中委员会的指南并未将高血糖列为禁忌 症。然而，卒中发生时血糖11.1mmol/L 的患者颅内出血的风险也大大增加了。一项经 rt- PA 治疗的 138 例患者的回顾性分析显示，当血糖水平8.4mmol/L 时出血的比例明显增加； 血糖水平11.1mmol/L 和 25%的症状性出血率相关。在 PROACT动脉应用重组尿激酶溶 栓试验中，基线血糖 11.1mmol/L 的患者症状性颅内出血的风险为 36%，而基线血糖不超 过 11.1mmol/L 的患者症状性颅内出血的风险为 9%。现有的证据表明，出于安全考虑应将 血糖水平的上限控制在 11.1 mmol/L