乳腺癌术后治疗策略

乳腺癌术后治疗策略 l 通往天堂之路？ 中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 管迅行管迅行 乳癌的转移并无固定的模式， 癌细胞可跳跃式直接进入血流 ，即使早期乳癌也有发生全身 扩散的可能。故人们已认识到 ：乳癌是一种全身性的疾病， 需要有目的，有计划的进行综 合治疗。 l乳癌的综合治疗涉及多个 学科。如果对乳癌的综合 治疗了解不深，容易在治 疗选择上出现思路不清晰 ，目的不明确，使用不规 范等情况。 l如化疗方案选择不规范，随 意性大；使用化疗剂量强度 要麽偏低，要麽过度（盲目 追求超大剂量化疗或造血干 细胞移植）；此外，化疗与 内分泌治疗盲目叠加应用， 也是当前乳癌治疗上存在的 主要问题。 乳腺癌术后治疗的方法 l术后辅助治疗 l复发/转移的解救治 疗 l乳癌术后辅助治疗经历了20 多年，据100多组前瞻性随机 研究结果均表明：术后辅助 治疗能明显降低可手术的乳 癌患者的年复发率和死亡率 。故目前在世界范围内，术 后辅助治疗已得到广泛应用 。 乳癌术后辅助治疗及序贯形式 l术后辅助化疗 l术后辅助放疗 l内分泌治疗 先化后放：是将预防远地转移 作为重点来考虑，其优点是能 确保化疗剂量，提高疗效。但 先化后放，因其术后放疗的延 期，有可能出现局部复发。 先放后化：是以局部控制 作为重点来考虑，这种安 排可能存在两种问题（1） 可能因术后化疗的延期进 行而增加远地转移的危险 ；（2）由于先放后化，可 能令化疗剂量难于保证， 从而降低疗效。 同时放/化疗为一种综合治疗的 形式。其理论上的优势可能在 于两种治疗效应的同时叠加， 试图以此提高疗效。但伴随而 来的是放/化疗毒性的相加，可 能使化疗剂量易被人为改变。 从而难于达到最佳组合。 第四种综合治疗形式 交替化，放疗是 将放疗安排在两 次化疗之间，其 毒性较同时化， 放疗要小。 l 化，放疗的时间 序贯 其 疗 效及 毒性作用，目前尚 无明确结论。 乳癌术后辅助化疗 l2002年NCCN ： I 期，II A期，II B期乳癌治疗指南 l象限切除+I，II级腋窝LN清扫，LN阴性，T3cm， 需化疗。 l乳癌根治术后，LN阴性，组织学为浸润性癌， T1cm,需化疗。 l腋窝LN阳性，需化疗。 腋窝淋巴结转移阴性的研究 l近年 的研究表明：腋LN阴性的乳癌 患者术后的五年生存率为70%-85%， 亦即约70%的患者通过手术即可治愈 。术后辅助治疗仅有30%的患者受益 ，对腋LN阴性患者是否行辅助治疗 ，应根据预后指标判断。 例1：x x 28 岁 ，乳腺 浸润性导管癌肿块大小 1.5cm,ER(-),PR(-),Her- 2(+)，LN(-)，根治术 后未化疗，10个月后发 生脑M。 点评：虽腋窝LNM （-），但高危因素 多，按NCCN指南， 术后理应化疗。 辅助化疗一线应用方案： lCAF，AC+泰素，A+MF，CMF l（NCCN乳癌治疗指南） CALGB 9344例的 研究发现：用AC四程 +泰素175mg/M四程 ，可减少复发率22% ，死亡率26%。 例2：xxx 45岁，乳 腺浸润性导管癌3cm ，腋窝LNM 12/16（+ ），ER（-），PR（- ），Her-2(+).术后予 盖诺+DDP化疗6程， 6个月后发现L4M。 点评：例2，腋LN12/16M，已属 高危。乳癌术后辅助化疗，因已无 具体病灶，无法近期评估疗效和即 时调整化疗方案，故此时应采用国 内外经多中心，大规模，随机研究 所取得的成熟的，确有疗效的化疗 方案。而不应随意采用自行制定的 方案或高昂的新药作辅助化疗。 乳癌术后辅助放疗 2002年NCCN乳癌治疗指南 l乳癌根治术后放疗 适应症 T5cm；或有皮肤 侵犯者。 l腋窝LN转移等于 或4个。 照射范围 l患侧锁骨上区和胸壁 ；1999-2002年ASCO 明确指出：应照射全 胸壁。 l对已作腋窝全LN或I ，II级LN清扫术后， 不主张照射腋窝，但 当腋窝LN转移肉眼有 明显外侵时，是照射 腋窝的唯一指征。 为何要照射胸壁？ 1/3的首次复发部位在胸壁 。LN阴性者约5%-10%；阳 性者15%-20%。并发现胸 壁复发的危险性随腋窝LNM 阳性数目增多而增大。5年 复发率在1个LN阳性时为 10%；8个时则高达50%。 T3以上亦易胸壁复发。 照射胸壁理由之二 l乳癌术 后照射 胸壁者 其复发 率仅为 5%。 照射胸壁理由之三 l胸壁复发相对 不受全身化疗 的影响，即使 进行超大剂量 化疗甚至骨髓 移植，胸壁复 发亦常为治疗 失败的首发部 位。 内乳区照不照射？分歧点 l既往资料谓：内象限病灶伴腋窝 LNM者，内乳LNM可高达60% 。 l而近期研究结果表明，内乳LN 的复发率经化疗后仅为0-7%。 内乳区照射对5年生存率的提 高不超过5%，但10年后非癌 死亡率上升，主要为心血管 并发症。 且内乳区照射后对化疗的耐 受性下降。 据中国医科院肿瘤医院的研 究结果表明：不论病灶在何 象限，照不照射内乳区，其 疗效相同，无统计学意义。 内乳区照不照射？ 2002年ASCO会议指出：目 前证据尚不足于建议或推荐 应否在任一类型患者中进行 内乳区LN照射。 例3：x x 45岁，左乳肿块 6cm,皮肤溃疡，根治术后予 CAF化疗3程，内乳区+锁上 放疗后再给3程CAF化疗。1 年后胸壁复发。 点评：此例为T4病例， 术后应行全胸壁+锁上放 疗 复发/转移的解救治疗 局部复发一旦发生即为全身播 散的一种标志。据有关研究报 告：局部复发者平均14.6个月 发生远地转移。另一研究报告 ：复 发间隔期越短，其发生远 地转移的时间便越短。 孤立的胸壁复发，局控率 稍好，而腋窝LN复发或锁 骨上LNM者预后差，若两 处复发/转移兼有者则预后 更差。对这些患者的治疗 均属解救性治疗。 对孤立的胸壁复发者，应考虑 这是一种潜在的远地转移的 标 志，而非独立事件。故全身治 疗无疑是必要的，但化疗不易 渗透至皮肤，尤其在手术疤痕 周围，药物更不易达到有效浓 度。此时先行放疗为最佳选择 。 对胸壁复发者需照射胸 壁和同侧锁上区。照射 范围应避免“贴邮票”式 的照射（因小野照射失 败率高，外科切除亦然 ）。放疗后应再进行全 身治疗。 复发病例的治疗为解救性 治疗，并有具体病灶可供 观察疗效。化疗时需按周 期追踪客观效果，有效继 续原方案化疗，无效则改 其他方案治疗。 例4：xxx 66岁 左乳浸润性导 管癌根治术后，腋窝LNM 2/6 （+），ER（-），PR（-）， Her-2(+).术后2个月发现锁上 LNM，予AT方案化疗6程，肿 块无明显缩小。 点评：例4为锁上LNM， 采用AT方案可谓积极，正 确。可惜未能根据实际及 时调整化疗方案。 内分泌治疗 内分泌治疗概况：乳癌内分泌治疗是 指通过减少或切断雌激素的来源，阻 断雌激素对癌细胞的支持作用，从而 抑制癌细胞的生长。但内分泌治疗在 各国使用情况差异较大： l欧美55% l台湾23% l日本20% l中国4%， l免疫治疗却占57% 为何内分泌治疗对乳癌疗效特别好？ l有相当部份的乳癌属激素依 赖性肿瘤，激素成为癌细胞 生长的特殊需要，一旦激素 被切断，便可能在某种程度 上抑制肿瘤的生长，并在一 段时间内使肿瘤得于控制。 内分泌治疗主要适应于 ER阳性患者，有效率在 绝经前患者为30%-40% ，绝经后为35%-60%。 ER，PR均阳性者效果 更好。 我国在内分泌治疗上往往存在 不少迷茫和困惑，对术后，尤 其对复发/转移的患者，或在 化疗时加用内分泌治疗，丧失 了个体化的原则；或不敢单独 使用内分泌治疗；或无计划， 无目的应用（如随意换药）。 术后辅助治疗服用TAM5年 ，可降低对侧乳癌发生率及 死亡率。使用序贯为手术- 化疗-放疗后服用TAM。 内分泌治疗具有化疗无法比拟的 独特优点：毒性低，无需住院， 可长期使用且由于内分泌药物之 间交叉耐药较少，一种药物失败 后，还可换另一种药试用，以争 取最佳缓解效果。因而应避免两 种药物同时应用。 内分泌治疗起效慢， 通常用药后2-3个月 方见效果，故至少应 服用16周后再评估疗 效为好。 对局部晚期或复发/转移患者 的治疗属解救性治疗，宜采 取节节抵抗，节节后退的策 略，待病情进展时，表明这 种药无效了再改药不迟，避 免频繁换药，无端消耗一， 二线药物，影响以后有效的 治疗手段。 例5：x x x ，73岁，乳癌术后13年， ER，PR均（+），胸壁复发，皮肤溃 疡，继而发现胸水，多发骨M。经化疗 ，胸水减少，但胸壁病灶缩小不明显 ，乏力，且胸腰椎痛。作骨M灶的放疗 后疼痛缓解。考虑化疗前曾给TAM， 法乐通无效，且胃纳欠佳。放疗后改 用佳迪，胃纳改善，3个月后胸壁病灶 缩小，胸水消失。至今用药已10个月 ，病情稳定。 点评例5：此例术后复发/转移，属 解救性治疗，年事高，ER阳性，为 内分泌治疗适应症。曾用TAM，法 乐通，病情进展，就应改药。甲地 孕酮对软组织M，骨M疗效好，并能 改善食欲及体质。为下一步治疗准 备条件。如佳迪无效时，还可换芳 香化酶抑制剂，此谓：节节抵抗， 节节后退，以此延长生存期。 化疗和内分泌治疗叠加应用，尤 其在解救性治疗中，两种手段同 时使用，将无法分辩其真实反应 ，很可能其中混合了一种原本无 效的手段，并由此误导其后的巩 固治疗。此外，TAM可使癌细胞 滞留在G0期，从而影响化疗效果 。 绝经前妇女的雌激素主要来源于 卵巢，绝经后妇女的雌激素则由 周围组织通过芳香化酶合成。芳 香化酶抑制剂就是通过抑制绝经 后妇女芳香化酶的活性，阻断雌 激素的合成，降低体内雌激素水 平，达到抑制乳癌细胞生长的目 的。 第三代芳香化酶抑制剂具 有效率高，毒性低特点， 主要用于绝经后或卵巢切 除后复发/转移乳癌患者的 2线或3线治疗。 例6：40岁，乳癌术后 ，化疗后继发闭经， ER及PR均（+）。给 芙瑞内分泌治疗。但查 E2，FSH，LH水平均 很高。 例6点评：一）此例的闭经实为假 像。二）绝经前患者不应使用芳香 化酶抑制剂。三）内分泌治疗应按 一线，二线序贯应用。不必追求用 新药赶时髦。 近年来乳癌组织中芳香化酶 活性测定的研究进展，将为 临床选择芳香化酶抑制剂和 判断其疗效提供强有力的帮 助。 LH-RH类似物的应用 卵巢产生性激素受垂体产生的 卵泡刺激素（FSH）和黄体生 成素（LH）调控，而后者又受 下丘脑的促黄体激素释放素（ RH）调控。合成的LH-RH激动 剂或拮抗剂通过负反馈作用抑 制垂体