右室心律失常 遗传基础和鉴别诊断

右室心律失常 遗传基础和鉴别诊断 洪 葵 南昌大学第二附属医院心内科 内容 p概述 p右室相关疾病 ARVD Brugada综合征 RVOT-VT 先心病相关右室起源心律失常 p鉴别诊断 p2010遗传性心律失常国际指南简介 概述 右室 ARVD Brugada综合征 RVOT-VT 先天性心脏病 左室 冠心病 心肌病 左室特发VT/VF 心源性猝死 内容 p概述 p右室相关疾病 ARVD Brugada综合征 RVOT-VT 先心病相关右室起源心律失常 p鉴别诊断 p2010遗传性心律失常国际指南简介 致心律失常型右室心肌病 （ARVD） p男性多见 p首次发病年龄一般为15-35岁 p遗传基质、外显率、触发因素和环境因素的 不同，使ARVD临床表现差异较大，80% 患者 表现为晕厥和SCD 临床表现 ARVD-诊断 Circulation2010年公布的ARVD诊断标准，以下几个方 面应该考虑ARVD： 1.家族史、ECG改变、发作时的心动过速特点、心肌组织学 特征、局部或整个心脏结构和功能异常情况。 2. 临床常规评估包括二维超声，普通ECG，信号平均ECG， 24小时Holter，ECG负荷试验以及家族史。诊断仍不能确 定时，应该考虑其它的检查（MRI、右室造影、电解剖标 测）和心肌活检。 3. ARVD主要鉴别：RVOT-VT，Uhl病，肉瘤样病，特发性扩 张性心肌病和孤立性心肌炎。 Uhl病是一种罕见的先天性疾病，其右室心肌缺失，造 成右室壁薄如纸。 p致病基因或基因座12个 p致病基因：第一个ARVD遗传位点（1994年） ，目前已报道8个基因，共140突变. 5个桥粒蛋白基因: Desmoplakin、Plakophilin-2、Desmoglein-2、 Desmocollin-2、Plakoglobin 3个非桥粒蛋白基因: TGF-3、RyR-2、TMEM43 ARVD 桥粒功能丧失是ARVD发生的最后通路。 心脏正常的组织结构和功能依赖于 ARVD 桥粒蛋白突变 心肌细胞桥粒 闰盘连接 缝隙连接 对于缝隙连接正常功能的发挥必不可少 心肌间电耦联和重要信息的传递， 如细胞的生长、分化和发育。 突变 心肌细胞间通道连接破坏 尤其在右室遭受物理应力（如锻炼或运动）状态下更易发生 心肌细胞进行性凋亡和坏死， 由脂肪和纤维脂肪组织修补替代 ARVD分子致病机制图 pTGF-3可以调节细胞桥粒蛋白基因plakoglobin 的表达，诱导体内不同组织的纤维化反应。 pRyR-2编码肌浆网钙离子释放受体，基因突变可以 导致肌浆网钙离子过多释放，胞质内钙离子浓度 增加，易发生DAD相关室性心动过速。同时钙离子 失衡启动心肌细胞凋亡和坏死。RyR2突变所致VT 应归类于ARVD还是CPVT，目前存在争议。 pTMEM43是最近报道的ARVD致病基因，其临床表型 外显率100%，恶性程度高，研究表明TMEM43可能 参与了由PPAP调节的脂肪形成通路。 ARVD 非桥粒蛋白突变 Type 1-“Coved” Type 2 101:2862-8 点突变F200L （体细胞突变） TTTTTA PHE LEU 核苷酸 氨基酸 Forksolin(腺苷激动剂） CAP（抑制剂） 遗传 RVOT-VT 先心病相关心律失常 p自然病程或手术治疗后均可发生心律失常。 p40%-50%成年先心病患者存在心律失常，以室上性心动 过速多见，如房扑、房颤，部分可发生VT，尤其见于 TOF患者。 pTOF修补术后持续性VT发生率为4%-7%，Holter记录到 非持续性室性心律失常发生率高达60%。 pVT常表现为LBBB形态的RVOT折返性心动过速。 p 晚发SCD危险，SCD发生率约为0.5%-8.3%。 pSCD高危因素：手术年龄大，中重度肺动脉返流，持续性 VT发作史，中重度心功能不全，QRS波宽度180ms 内容 p概述 p右室相关疾病 ARVD Brugada综合征 RVOT-VT 先心病相关右室起源心律失常 p鉴别诊断 p2010遗传性心律失常国际指南简介 p结论 ARVD Brugada ECG Epsilon wave, 马鞍型 ST 右胸导联T波倒置 V1-V3, T波倒置 PR-HV Normal Prolonged (50%) Atrial A. Infrequent10-25% SAECG Abnormal Normal/Abnormal Echo Abnormal Normal Angio Abnormal Normal 鉴别诊断要点Brugada与ARVD ARVD Brugada Fixed ECG Variable ECG Monomorphic VT Polymorphic VT 鉴别诊断要点Brugada与ARVD 药物对复极化和 ST Drug ARVD Brugada Class I - Class II - Class III - - Class IV - - -Adren. Stim. - 鉴别诊断要点Brugada与ARVD 年龄 35-40 35-40 性别 MF MF 遗传方式 AD/AR AD 基因座和基因 桥粒蛋白基因 SCN5A GPD1L CACNA1C Cav2b SCN1b MiRP1 KCNH2 KCND3 鉴别诊断要点Brugada与ARVD 早期ARVD与RVOT-VT：三维电解剖标测具有重要价 值 鉴别诊断要点RVOT-VT与ARVD I导QRS宽度 120msS RVOT-VT多见ARVD多见 RVOT-VT多见 内容 p概述 p右室相关疾病 ARVD Brugada综合征 RVOT-VT 先心病相关右室起源心律失常 p鉴别诊断 p2010遗传性心律失常国际指南简介 基因检测国际专家共识 o建议所有家族性心脏病的患者及亲属进行遗 传咨询，包括临床和（或）基因检测的风险 、获益和可能性的选择。 o治疗决策不能只依赖于基因检测结果而应基 于个人的全面临床评估。 o对遗传性心律失常综合征和心肌病的遗传评 估和家族成员管理，在有经验的中心进行基 因检测咨询、检测和结果分析或许可能有益 。 2010美国节律学会/欧洲心脏节律学会 p先证者 基因检测本身不能诊断BrS，但可以协助诊断可疑病例。 先证者致病基因突变的发现，为判断其亲属是否存在 致病基因提供了黄金诊断标准 p家族成员筛查 发现先证者基因突变后，进行家族成员特异性突变检测， 发现相关异常个体，进行预防治疗和随访管理。 基因检测阴性的家族成员可以排外疾病，基因检测阳性可以 早期诊断无临床表现的家族成员，使预防与治疗更有价值 基因检测国际专家共识-Brugada综合征 p全面或选择性（DSC2 ，DSG2，DSP，JUP，PKP2，TMEM43） ARVD基因检测可能有益：符合诊断标准的患者 p基因检测可以考虑：符合诊断标准的可疑患 (1项主要标准或2项次要标准) p基因检测不推荐：仅符合1项次要标准 p根据先证者中发现的ARVD基因突变行特异性突变检测推荐： 家族成员及其他相关亲属。 基因检测国际专家共识-ARVD 2010 ARVD 特别工作组诊断标准 p基因检测应“有的放矢”。先症者基因检测阴性不能 排除疾病诊断。对于基因检测阴性且有典型疾病