如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症

杨天伦 中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院 心内科心内科 Cardiology Section of Cardiology Section of XiangyaXiangya Hospital Hospital Central South University Central South University TianLun Yang 如何诊断和治疗低分子肝素诱导的 血小板减少症 Heparininduced Thrombocytopenia（HIT） 一、HIT的概念 二、HIT的流行病学 三、HIT的产生机制 四、HIT的临床表现 五、HIT的诊断、预防与处理 六、低分子肝素与HIT HIT的概念 v 在肝素治疗后第5天到第14天之间出现 血小板计数下降50，为肝素诱导的血小 板减少症（HIT）。 CHEST 2004; 126:311S337S 每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心 脏病或血管成形术而接受肝素治疗 在这1200 万人当中，有36万人将出现HIT，其中可 能有12 万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡) 而有3万6千人可能会死亡 普通肝素HIT发生率为3%5% N N EnglEngl J Med, 1995, 332: 1330 - 1335 J Med, 1995, 332: 1330 - 1335 HIT的流行病学 HIT具有发生症状性和致命性血栓形成的危险； 其发生血栓的相对危险性(血栓形成的概率为2040) 绝对危险性（血栓形成的危险性为3075）均增加。 CHEST 2004; 126:311S337S HIT的流行病学 HIT的高危人群 v整型外科、心脏和血管外科手术术后接受UFH治疗1到2周的患者 心外科术后人群的HIT抗体形成的风险特别高，即使术后没有使 用肝素抗凝预防，术后第7天到第10天HIT抗体形成危险性为35 到65。更重要的是，在术后接受UFH治疗的患者中，临床HIT的 绝对风险也在1到3% CHEST 2004; 126:311S337S v导致血液高凝状态的原因是多方面的： 体内血小板的激活，其原因在于原位PF4/肝素/IgG免疫复合物的 形成与血小板Fc受体75相互作用，导致血液中促凝血物质和血小 板源微粒的形成从而激活体内血小板 内皮细胞组织因子表达的激活，是由于HIT抗体可以识别与内皮 肝素硫酸盐结合的PF4 HIT抗体激活单核细胞组织因子的表达 在HIT患者中常见有“肝素耐药”的现象，这可能是由于激活血 小板释放的PF4中和了肝素抗凝作用的原因 CHEST 2004; 126:311S337S HIT产生机制 HIT抗原（肝素血小板PF4 ） HIT抗体(IgG为主,少量IgM、IgA) 抗原-抗体 免疫复合物 血小板表面 FcRIIA 结合 HIT产生机制 激活、消耗 血小板体内组织因子 增加 启动 凝血凝血酶 增加 HIT的临床表现 1、血小板减少： 往往是HIT的首发症状，以首次用肝素514天 后严重血小板减少为特征，或曾用肝素治疗而 再次使用24内发生。 2、血栓栓塞： 最常见并发症，静脉血栓 动脉血栓（41）。 3、局部皮肤损害： 注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死，由微血管 血栓形成所致。 4、全身反应： 急性反应包括寒战、肌僵直、发热、心动过速、 大汗及恶心等；罕见症状有急性一过性遗忘， 重者出现顺行性遗忘，一般不超过24小时。 Journal of Thrombosis and Thrombolysis HIT出现的时间 vHIT是由抗体介导的肝素作用的副反应 vHIT抗体血清转换和临床HIT通常发生在肝素开始治疗后的一定时期， 即第5天到第10天（血清转换和血小板计数开始减少）和第7天到第14 天（到达诊断血小板减少症的临界值） CHEST 2004; 126:311S337S HIT的特点 vHIT是与体内产生的凝血酶增加有关(凝血酶-抗凝血酶复合物水平增 高)，因此它是一种获得性的，血液高凝状态综合征 v与其他获得性血液高凝状态综合征不同（如：抗磷脂抗体综合症，恶 性血栓），肝素诱导的 HIT是暂时性的，在数日或数周内血小板计数 可以恢复到正常水平，致病的HIT抗体会在数周和数月内消失 CHEST 2004; 126:311S337S HIT的诊断 诊断主要根据临床诊断，实验室检查用于协助诊断HIT。 在肝素治疗期间，在第一周或前两周每周至少要检查2次血小板计数以便 及早发现HIT和预防血栓形成。 如果出现以下情况需考虑是否存在HIT： 1、血小板计数较治疗前减少50%； 2、血小板计数15万/毫升且血小板计数较治疗前减少30%； 3、血栓形成或血栓形成加重； 4、血栓切除术中发现富含血小板的白色血栓； 5、与肝素相关的皮肤损害； 6、在注射肝素时出现全身反应； 7、排除其他引起血小板减少的原因。 N Eng J Med,2001;344:1286-1292 Vascular Medicine 2001;6:113-119 HIT的预防 v 对于接受治疗量UFH的患者，我们建议在14天或停止UFH 治疗之前应隔日监测血小板计数 v 对于术后接受UFH抗血栓预防治疗（HIT危险性1）的 患者，我们建议在术后4天到14天至少隔日监测血小板 计数，或直到UFH停止使用 CHEST 2004; 126:311S337S HIT的处理原则（第7届ACCP指南） 1、停止使用肝素类抗凝药 2、非肝素抗凝药治疗 重组水蛭素（首次0.4mg/Kg iv. 0.15mg/Kg iv drip， APTT延长达正常值的1.5-2.5倍） 阿加曲班 （2ug/kg/min，2h后测APTT，调整APTT为 正常值的1.5-3.0倍） 维生素K拮抗剂（华法林最多用5mg，苯丙香豆素最多用6mg，等血小 板恢复至平稳后，且INR达到治疗目标范围2天后，再停替代抗凝药） CHEST 2004; 126:311S337S 凝血酶 抑制剂 低分子肝素与HIT v与普通肝素相比，低分子量肝素（速碧林、磺达肝奎钠等）很少会引 起HIT抗体的产生 v在预防发生HIT方面，低分子量肝素要优于普通肝素，然而由于缺乏 足够的证据，所以美国胸科医师学会（ACCP）没能就这一建议达成 一致意见。但是，HIT的预防是重要的一级目标，这足以促使在选用 低分子量肝素还是普通肝素上作出选择 CHEST 2004; 126:311S337S 低分子量肝素导致的HIT发生率更低 v在髋关节置换术患者中比较接受低分子量肝素和普通肝素的患者 HIT的发生率，结果显示低分子量肝素组HIT的发生率显著低于普 通肝素组（采用第4天和第14天之间（接受肝素治疗期间）血小板 计数下降50%的定义），分别为0.6%和4.8% CHEST 2004; 126:311S337S P=0.00062 Fondaparinux：一种合成的Xa因子抑制剂 （葛兰素史克） v Fondaparinux只有抗Xa活性(抗Xa:抗IIa 100)，且 抗Xa活性有较长的半衰期为25个