arf诊治进展新.ppt

中山大学附属第一医院肾内科 纪玉莲 急性肾衰竭的诊治进展 1 概 述 ARF研究和诊断技术领域的新认识和进展 快速的诊断 肾损害的量化 发病机制的了解 细胞因子的在ARF诊治中的研究 临床药理学研究进展 透析技术的改进（CRRT等） 2 指由多种病因引起肾功能迅速减退指由多种病因引起肾功能迅速减退 ( (hs-dshs-ds) ) 临床上突然少尿或无尿临床上突然少尿或无尿 进行性氮质血症进行性氮质血症 水电解质酸碱平衡紊乱水电解质酸碱平衡紊乱 ARF不是原发病 是多科室危重病并发的急性肾衰综合征 定 义 3 发 病 率 SOF 3060人/100 万人口 300,000例/年 平均 28.9人/100 万人口（EDTA 32中心调查） 占住院病人的1-7% （1.9%、4.9%、4.9-7%） （次于急性呼吸衰竭） 172人/100 万人口/年 (英国) 经济评估：$ 80亿/年 ASN 2003年资料 MODS 50% （始发或继发） 透析: 50-70%，死亡率 80-90% 年龄越大发病率越高 Robert W.et al, The Jour of Clin Investigat July 2004 Poole, B., et al, Textbook of critical care.2005. Seminar.www.the Vol 365 Janu29, 2005 4 不同年龄组的发病率 肌酐500mmol/L Progress in Acute Renal Failure 1998 5 透析病人的死亡率 ESRD第一年死亡率 ARF病人死亡率 Progress in Acute Renal Failure 1998 6 ARF 死亡率 3070 平均50 2030 （近年） 60岁 70 无合并症 5 10% 有合并症 50 70% 7 ARF 生 存 率 3个器官44.2mol/L /d （0.3-0.5mg/dl/d） SCr176.8 mol/L/d （高代谢型） 2. 2472小时内 SCr 比原先 25%100% 9 ARF诊断的早期检测标志物 nSCr和尿量异常作为诊断ARF的标准存在一定 的缺陷。 nSCr值的变化缺乏特异性,GFR50%才起变化, 对GFR轻微改变不敏感,落后于GFR n以SCr值的变化决定治疗,可能使ARF继续进展 ,丧失早期治疗时机 n探寻稳定、可靠,具有早期诊断价值的生物标 志物( biomarker) ,对ARF的早期诊断,早期 干预, 降低死亡率很有意义。 10 ARF诊断的早期检测标志物 （1）NGAL n中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白(Neu2trophil Gelatinase - Associated Lipocalin, NGAL) nMishra等小鼠肾损伤模型中观察到 NGAL在肾损伤后2h 即可检测到, 此时SCr仍正常。 n71例接受心肺转流术中20例发生ARF的患儿,以NGAL 的升高为ARF诊断标准,可提早至术后2h。若以SCr为 标准需术后13天才能诊断 n进一步分析显示, 2h尿中的NGAL水平是ARF最强的独 立预测因子, NGAL检出ARF的敏感性和特异性分别为 100%和98%，表明NGAL可以作为ARF的一个早期检测 标志物 Mishra J, et al. surgery. Lancet, 2005, 365: 1231 - 1238. 11 ARF诊断的早期检测标志物 （2）胱抑素C (Cystatin C) Cystatin C:半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成员 n存在于所有组织中：肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘 等。也广泛存于各种体液中,如脑脊液、血液、唾液 等。 n几乎完全被肾小球滤过,不被肾小管重吸收和分泌,不 受炎症反应、恶性肿瘤、肌肉、性别及年龄的影响, 也不受低T3、T4水平的影响 n预测ARF早于SCr增高诊断ARF 13天, 是反映ARF时早期肾功能的急剧变化及肾功能损伤的 严重程度一个敏感指标 n诊断ARF的敏感性和特异性分别为91. 9%和95. 3% Herget - R, et al. Kidney Int, 2004, sep: 66 (3) :1115 - 1122. 12 ARF诊断的早期检测标志物 （3）Gro - 2 Growth - ralated oncegene - 2 :炎症相关趋化因子 n在大多数细胞中分泌,如中性粒、上皮细胞、内皮细胞、 平滑肌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、血小板与淋巴细胞 nMolls等在动物试验中发现KC是最早和连续出现升高的细 胞因子,缺血后3h比阴性对照组升9倍,而SCr在肾损伤后 24h才出现升高 nRTX若明显升高,则移植肾功能难于恢复,需要透析,肾活检 显示存在ATN ,且Gro - 2升高水平与ATN程度一致 n因此, Gro - 2可作为急性肾缺血的早期生物标志物 Molls R, et al. Am J Physiol Renal Physiol, 2005;Dec 20. 13 ARF诊断的早期检测标志物 （4）KIM - 1 肾损伤分子- 1 (Kidney injury molecule - 1, KIM - 1) n是一种跨膜蛋白,在正常人及动物肾脏中几乎无表达 。在肾毒性及缺血肾损伤后,近端小管上皮细胞表达 ,代表肾脏的损伤/修复过程 nVaidya等在动物模型中发现：肾损伤后1天尿中KIM - 1便明显升高10倍以上,而此时SCr 、BUN、NAG、 尿糖及尿蛋白均无明显改变 n在肾损伤12小时内尿中KIM - 1可见分泌,早于管型 出现,在ATN中KIM - 1水平明显高于其他原因的ARF 患者 Vaidya VS , et al. Am J Physiol Renal Physiol , 2006, 290 ( 2) :F517 - F529. 14 ARF诊断的早期检测标志物 白介素18、IL - 6, IL - 8 白介素18 ( Interlukin 18, IL - 18) : n由于炎症反应参与肾缺血再灌注损伤的过程,在实验性缺 血ARF模型中, IL - 18增加了中性粒细胞对肾实质的浸润 IL - 6, IL - 8: nKwon等研究发现,尿中IL - 6及IL - 8的分泌与肾缺血的 免疫状态相一致,并能预测所导致的ARF n生物标志物对临床工作的启示 应用相应的抗体可减少肾损伤中的中性粒细胞浸润, 降低 SCr水平。应用生长因子治疗可增加肾血流量,降低缺血再 灌注损伤的炎症过程,对肾脏的修复与再生起重要作用。 如HGF治疗ATN正处于试验阶段 Parikh CR, et al. Am J Kidney Dis, 2004:Mar43 (3) 405 - 414 . 15 ARF诊断和分级建议 Domain 1级2级3级4级 原发病无 CKD 2期CKD 2期以上CKD2 or 3期以上 肾功状态 (ml/min) 9069-896060 +危险因素 起病时间(hr)24 24-4848 未知 SCr(mg/dl)0.5-1.0 1-22.03.0 GFR(%)25-4950-74 7510ml/min 尿量 (ml/kg/h) 0.53h0.5， 12-23 0.3 24 无尿12hr 无尿 器官损害无1个2个2个 J Am Soc Nephrol 14:2178-2187.2003 16 病因学及分类 肾前性 （功能性） 肾实质性 （器质性） 肾后性 （梗阻性） 肾小球性 肾实质性 肾小管性（ATN） 肾间质性 肾血管性 17 Seminar.www.the Vol 365 Janu29, 2005 肾前性肾实质性 肾后性 ATN AIN AGN AVD 18 病因学及分类 19 病因学和分类 0 10 20 30 40 50 60 AGNAVNAINATN 肾实质病变分类 20 病因学及分类 肾前性 循环或泵衰竭致心输出量减少 有效血容量不足 细胞外液重新分配 21 病因学及分类 肾后性 输尿管梗阻(双侧或单侧) 膀胱出口梗阻 尿道梗阻 22 病因学及分类 肾实质性 肾小球性 原发性或继发性 急性或急进性 肾血管性 （5） 血管炎S 恶性小A硬化症 急性肾A栓塞 急性肾V血栓形成 双侧肾皮质坏死（50） 急性间质性肾炎 （9） 药物过敏性 青霉素类、止痛药、利福平、别嘌醇 感染性 微生物 毒素 等引起肾乳头坏死 代谢性 高尿酸 高钙尿症 高钙血症 肿瘤性 急性肾小管坏死 23 急性肾小管坏死 (ATN) 肾毒性物质 外源性: 药物 化学毒素 生物毒素 内源性: 血管内溶血 肌红蛋白尿 横纹肌溶解 肾缺血 休克 细胞外液量 肾前性ARF可为始动因素 24 ATN发病机理 n肾小管损伤学说 反漏学说 阻塞学说 上皮细胞代谢障碍学说 n肾脏血流动力学改变学说 缺血再灌注学说 弥漫性血管内凝血 n细胞因子网络学说 IL-1、6、8、 10,TGF,CRP其表达程度与死亡率成正比（ASN ，2003）还有PGI PGE ET NO RAS 等。 细胞因子参与损伤、再生、修复、防护、血流 动力学改变、肾功能改变及修复。但细胞因子 间关系末知，不能形成完整体系。 25 肾肾中毒 上皮脱落 小管阻塞 滤滤液漏出 滤过压滤过压 肾肾缺血 小管上皮细细 胞代谢谢障碍 细细胞/线线粒体 损伤损伤 功能 酸中毒 GFR 尿毒症 重新分布 交感神经经 RAS TXA2 PGI2 E2 ETNO 球管反馈馈 A A T T NN 的的 发发 病病 机机 制制 肾血流 26 ATN的发病机制 缺血再灌注 刷状缘 缺失 管腔堵塞 27 临床表现 n少尿型 （70） 以缺血性 非内科病因为主 n非少尿型（30） 以中毒性 内科病因为主 n高代谢型 常为多器官功能障碍 28 典型ATN 分三期 起 始 期 维 持 期 恢 复 期 少尿期 临床表现 （少尿期） 29 ATN的诊断和鉴别诊断 30 31 ATN 的诊断和鉴别诊断 项 目 肾 前 性 肾 实 质 性 肾 后 性 AGN ATN USG 1015 1015 1015 1015 U mosm 500 500 350 等渗 U Na+ 20 20 40 不定 FeNa + 1 1 1 1 RFI 1 1 1 1 U Pro + + + + + 尿沉渣 () RBC管型 上皮C管型） WBC 其它 病 史 B 超 X 光CVPR B 补 液扩容利尿试验 32 临床鉴别诊断 排 除 肾前性 肾后性 肾实质性 肾小球性 原发性和继发性、急性和急进性性 肾血管性 血管炎和恶性高血压等 肾间质性 药物过敏 西 药 抗生素 非甾体类抗炎药 止痛药 利尿 药 抗结核 抗癫痫 抗痛风 中 药 （含木通的中药和制剂 如朱沙莲 天仙藤 龙胆泻肝丸 排石冲剂 八正合剂 冠心苏合 丸 复方珍珠暗疮片 耳聋丸 妇科某些药物等 ） 33 ARF的治疗 一、起始期（起病6小时内）治疗 n利尿剂 n血管活性物质 n氧自由基抑制剂及清除剂 n细胞能量供给恢复剂 n肾毒物清除剂 n蛋白酶抑制剂 n生长因子各类型 34 利尿剂维持尿量 甘露醇和袢利尿剂 （补液试验） 降低肾血管阻力 RBF GFR 减少髓袢对NaCl重吸收 阻碍髓质高渗及利尿 减少肾小管阻塞 达到预防ARF 逆转ARF 使少尿型转为非少尿型 35 补液试验 甘露醇12.525g Pre-ARF 甘露醇 + 速尿4mg/Kg 有尿无尿 有尿无尿 速尿8mg/Kg ATN ATN诊断步骤 有尿 36 （二）血管活性物质应用 解除痉挛 扩张血管 多巴胺 CCB ACEI ARB PGs 心钠素（ANP） ET 等 37 （三）生长因子 是细胞分裂期主要因子 可能有助恢复 TGF/EGF 促进中毒 缺血性ARF恢复 用于人身上未评价 IGF1：动物模型 能加速近端小管功能恢复 人体观察 1428 hr GFR Cr未改 善 HGF: 诱导DNA在小管细胞内合成 参与再生 若HGF 诊断ATN 有助于与AR鉴别 抗ICAM-1:用有关抗体直接对抗ICAM-1 阻止细胞迁移到缺血组织 38 其它治疗倾向 q腹腔内减压 腹腔内高压造成肾和脾缺血 肝肾综合征患者降低腹腔内压力 可增加肾血流量 39 ATN药物的治疗与评价 40 关于高渗性和袢利尿剂 1. 甘露醇的临床应用 预防和减轻术后及中毒ATN作用肯定 预防肾造影剂诱导ATN 降低肾移植ATN （19%:54% 18%:44%） （利尿剂组成 甘露醇+速尿+低渗盐水 各有作用） 短期内过大剂量（1001000g） 或连用36天 有肾毒性作用 高龄 原有肾病 糖尿病 梗阻性黄疸 横纹肌溶解症 毒性作用 41 关于高渗性和袢利尿剂 甘露醇毒性机制 过大量 溶量扩张 加重和诱发急性心衰 肺水肿 高渗作用 细胞脱水 小管上皮细肿胀 空泡变性 （短暂 可逆性肾损害） 水-电解质酸硷平衡紊乱 42 关于高渗性和袢利尿剂 2速尿的临床应用 多与甘露醇合用增加尿流量 系列临床对照研究证明 : 大剂量（13g/d） 不能 ：缩短少尿期 减少透析次数 缩短氮质血期 降低死亡率 43 关于高渗性和袢利尿剂 速尿毒性作用 1.可致聋（暂时性或永久性） 2.高尿酸血症 3.增加氨基甙和头孢类抗菌素的肾毒性 4.小管间质性损害 44 关于高渗性和袢利尿剂 结 论 临床报道较多 但缺乏明确结论说明其防治作用 缺乏前瞻性安慰剂对照研究 对已确立的少尿型ARF不宜使用甘露醇 过量有害无益可引起ARF，透析可清除 目前提倡速尿与多巴胺合用 预防ARF 45 关于小剂量多巴胺 药理作用 1.血流动力学效应 并取决于 剂量大小 小剂量 0.51.0g/(Kg.min) 首先活化D1和D2受体 使血管扩张 一般剂量2.03.0g/(Kg.min) 兴奋心脏-受体 输出量 较大剂量 3.0g/(Kg.min) 激活1和2 使血管收缩 临床推荐使用小至中剂量 联用多巴胺和速尿早期疗效好，后期疗效极差 46 关于小剂量多巴胺 高危因素 败血症休克时肾脏对多巴胺反应 可并发心动过速 心率失常 肺契压增高 心肌缺血 消化道坏死 动物休克模型中 低剂量多巴胺治疗引起缺O2性肠缺血 心脏手术病人使用多巴胺类似物 出现胃粘膜酸中毒诱发胃溃疡 使细菌迅速转移到血液中 47 关于钙通道拮抗剂 CCB 分为二类 对心脏和血管平滑肌作用大致相等 代表药物：维拉帕尔（异搏定） 地尔硫卓（diltiazem ） 降压效果较弱 对血管平滑肌作用远比心脏作用大 代表药物：二氢吡啶类 硝苯地平 尼群地平等 48 关于钙通道拮抗剂 肾脏药理作用 扩张肾血管 入球小动脉扩张比出球小动脉强 静水压 不依赖血流动力学改变的利钠利尿作用 3细胞保护作用 动物试验表明 对缺血ARF有防御作用 49 关于钙通道拮抗剂 小 结 取肾前给供体用Verapamil 能改善移植肾近期肾功能 移植后立即使用Diltiazem 移植肾功能较好 ARF发生率 对高渗性造影剂诱发ARF有保护作用 但临床上 硝苯地平对SCr并无影响 地尔硫唑对氨甲喋呤所致ARF无明显疗效 50 影响Ang的药物 影响Ang的药物 （两大类型） Ang拮抗剂 (ARB) ACEI 作用机制 预先阻断Ang对肾血流动力学 及小管功能的作用 51 影响Ang的药物 研究显示 1 预防肌红蛋白尿诱发中毒性ARF RBF 但不影响GFR 2 类似ARF模型 持续灌注captopril或 肌丙抗增压素 结果：48小时后肾功能未见好转 小结：临床经验仍很缺乏 目前基本上是持否定态度 52 前列腺素（PGs） 动物试验：预防性使用PGI2 （狗） 结 果：SCr RBF 肾形态学改变 存活率指 标 均明显改善 临床研究： PGs制剂静注 可明显降压 扩血管作用 降低心肺血管阻力 （目前在临床上使用的有新一代PGI：凯时、保达新 ） 53 心钠素（ANF） 药理作用 抑制集合管对钠和水重吸收 入球小动脉扩张 出球小动脉收缩 GFR 前瞻性安慰剂对照研究 ANF+多巴