糖尿病性心肌病ppt课件

L/O/G/O Diabetic cardiomyopathy 糖尿病心肌病 流行病学流行病学 病理生理病理生理 临床特点临床特点 治疗进展治疗进展 主要内容主要内容 中国部分省市人群糖尿病的患病率 (Age 35-64, 1992) 平均率: 4.2% 中国11省市心血管病危险因素队列研究(CMCS研究) （%） 全国约有4000万-5000万糖尿病人 中国部分省市人群糖尿病+IFG的患病率 (Age 35-64, 1992) (%) 中国11省市心血管病危险因素队列研究(CMCS研究) From P.Zimmet et al:Bulletin of the International Diabetes Federation 48:13,2003 成人(20岁)中糖尿病发生率 (按年份及地区) King H et al Diabetes Care 1998;21:1414- 1431. 发达国家发展中国家世界 1995 2000 2025 百 分 比 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 根据全国糖尿病协作组19941995年在全国25万 人口中(25岁)调查，发现糖尿病和糖耐量异常 者各占2.5%，较15年前增长了3倍多。 1998年who的世界健康报告中，估计现在全世界糖 尿病患者已超过1.43亿人，到2025年将增至3亿人 ，而发展中国家的糖尿病患者将占世界总糖尿病 患者的75%。 Framingham等研究表明，男性糖尿病患者发生充 血性心力衰竭的危险性增加3.8倍，女性糖尿病患 者增加5.6倍， DM是全球性疾病，也是心血管疾病的重要 危险因素及合并症，30年来我国糖尿病患 病率增长近8倍，已达10%。 目前全国逾9240万人患糖尿病，肥胖症及 久坐的生活方式的流行将导致在2025年有 近3亿人患DM。 概念概念 糖尿病心肌病（糖尿病心肌病（ diabetic cardiomyopathy, DC diabetic cardiomyopathy, DC ）是指在排除高心、冠心及瓣膜病变等心脏病，）是指在排除高心、冠心及瓣膜病变等心脏病， 糖尿病患者发生心肌结构改变以及心室舒缩功能糖尿病患者发生心肌结构改变以及心室舒缩功能 异常的心肌病变异常的心肌病变 概况概况 早在早在19721972年，年，RUBERRUBER等人根据等人根据4 4个成年糖尿病（个成年糖尿病（DMDM ）患者在无明显的冠状动脉及瓣膜病变，先天性）患者在无明显的冠状动脉及瓣膜病变，先天性 心脏病，高血压及酗酒的情况下罹患充血性心衰心脏病，高血压及酗酒的情况下罹患充血性心衰 首次提出首次提出DCDC的概念的概念 3 3个时期的不同人证实了这个概念的存在：个时期的不同人证实了这个概念的存在： 19831983年年TahliniTahlini等发现等发现STZSTZ诱导糖尿病大鼠心功能诱导糖尿病大鼠心功能 改变发生在改变发生在6-146-14周周 19931993年年ThompsonThompson等报道，等报道，STZSTZ诱导糖尿病大鼠心肌诱导糖尿病大鼠心肌 细胞超微结构的改变在细胞超微结构的改变在8-128-12周周 梁自文通过腹腔注射梁自文通过腹腔注射STZSTZ制成制成DMDM大鼠模型，大鼠模型，8 8周后周后 与正常对照组大鼠比较血糖血脂，心肌功能，高与正常对照组大鼠比较血糖血脂，心肌功能，高 能磷酸含量降低，心肌超微结构损害，但无冠状能磷酸含量降低，心肌超微结构损害，但无冠状 动脉及其分支的病变，结果表明动脉及其分支的病变，结果表明DCDC的独立存在的独立存在 流行病学流行病学 病理生理病理生理 临床特点临床特点 治疗进展治疗进展 主要内容主要内容 心肌结构特点：心肌结构特点：正常心肌胶原网络正常心肌胶原网络 细胞外基质(extracellular matrix,ECM) 成分的含量常被用来评估器官纤维化的程 度，主要由多种蛋白质构成：胶原（ collagen)、层粘蛋白（laminin)、纤维连 接蛋白 型胶原和型胶原的适当比值对维持心 肌组织结构及心脏功能的完整性具有重要 意义。 心肌结构特点：心肌结构特点：糖尿病心肌肥大糖尿病心肌肥大 高血糖诱导心肌细胞肥大，早期超微结构改变：高血糖诱导心肌细胞肥大，早期超微结构改变： 肌纤维排列改变肌纤维排列改变 线粒体断裂线粒体断裂 胞质面积增大，脂质含量增加胞质面积增大，脂质含量增加 胶原纤维横断面积增加胶原纤维横断面积增加 随着病程的发展，逐渐出现左室重量增加，室壁增随着病程的发展，逐渐出现左室重量增加，室壁增 厚，同时心脏舒张期顺应性降低，厚，同时心脏舒张期顺应性降低，EFEF减少，进而减少，进而 出现收缩期功能障碍出现收缩期功能障碍 心肌结构特点：心肌结构特点：糖尿病心肌纤维化糖尿病心肌纤维化 心肌纤维化是指在心肌正常组织结构中胶原纤维心肌纤维化是指在心肌正常组织结构中胶原纤维 过量积聚，心肌组织中胶原纤维浓度显著升高而过量积聚，心肌组织中胶原纤维浓度显著升高而 胶原成分发生改变胶原成分发生改变 心肌纤维化表现为细胞外基质合成与降解失衡，心肌纤维化表现为细胞外基质合成与降解失衡， 间质胶原沉积增多，各型胶原比例失调（间质胶原沉积增多，各型胶原比例失调（、 胶原比率增加），排列紊乱，心肌纤维增粗，心胶原比率增加），排列紊乱，心肌纤维增粗，心 肌僵硬度增加，心室顺应性下降肌僵硬度增加，心室顺应性下降 心肌纤维化程度与舒张功能障碍的心肌纤维化程度与舒张功能障碍的 关系关系 1 1期心肌舒张受损（心肌和二尖瓣期心肌舒张受损（心肌和二尖瓣E/A1,E/A1, 二尖瓣假正常化，主要表现中度纤维化，左心房二尖瓣假正常化，主要表现中度纤维化，左心房 压力增高压力增高 3 3期严重舒张功能障碍（心肌期严重舒张功能障碍（心肌E/A1.5,E/A1.5,主要表现为严重纤维化，左心房压力严主要表现为严重纤维化，左心房压力严 重增高重增高 微血管病变微血管病变 微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚 多元醇代谢异常，糖化反应的亢进、一氧化氮合 成减少及内皮受损、血小板功能受损和凝血异常 、生长激素过多、PPAR过度表达 微血管病变微血管病变 微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚 多元醇代谢异常、糖化反应的亢进、一氧化氮合多元醇代谢异常、糖化反应的亢进、一氧化氮合 成减少及内皮受损、血小板功能受损和凝血异常成减少及内皮受损、血小板功能受损和凝血异常 、生长激素过多、生长激素过多、PPARPPAR过度表达过度表达 基本病程基本病程 糖尿病心肌病是糖尿病引起心脏微血管病变和心糖尿病心肌病是糖尿病引起心脏微血管病变和心 肌代谢紊乱所致心肌广泛局灶性坏死肌代谢紊乱所致心肌广泛局灶性坏死 早期通常表现为心肌顺应性降低和舒张期充盈受早期通常表现为心肌顺应性降低和舒张期充盈受 阻为主的舒张功能不全阻为主的舒张功能不全 晚期以收缩功能不全为主，易发生充血性心力衰晚期以收缩功能不全为主，易发生充血性心力衰 竭竭 发病机制：共同土壤学说发病机制：共同土壤学说 DCDC表现出的心肌细胞的凋亡、心室重塑、收缩机表现出的心肌细胞的凋亡、心室重塑、收缩机 制异常并最终发展为心功能不全，根本上都是由制异常并最终发展为心功能不全，根本上都是由 高血糖、胰岛素抵抗与高胰岛素血症或胰岛素缺高血糖、胰岛素抵抗与高胰岛素血症或胰岛素缺 乏通过对心肌细胞的直接毒性或引发代谢紊乱、乏通过对心肌细胞的直接毒性或引发代谢紊乱、 氧化应激、神经内分泌系统异常激活、非酶促糖氧化应激、神经内分泌系统异常激活、非酶促糖 基化产物堆积、钙调控机制异常等，引起一系列基化产物堆积、钙调控机制异常等，引起一系列 级联反应所致，各机制间相互影响、共同推动疾级联反应所致，各机制间相互影响、共同推动疾 病的发展病的发展 发病机制发病机制1 1：代谢紊乱：代谢紊乱 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 能量底物供给和利用异常能量底物供给和利用异常 钙平衡调节异常钙平衡调节异常 铜代谢紊乱铜代谢紊乱 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 特征性代谢紊乱（高血糖症，高胰岛素血症，高特征性代谢紊乱（高血糖症，高胰岛素血症，高 脂血症）通过各种途径导致心肌间质纤维化的发脂血症）通过各种途径导致心肌间质纤维化的发 生，直接造成心功能损害生，直接造成心功能损害 能量底物供给和利用异常能量底物供给和利用异常 胰岛素缺乏FFA增加 心肌能量减少 神经酰胺堆积 舒缩功能下降 GLUTs 活性减低 丙酮酸氧化减少 糖磷酸化速度减慢 心肌分解产能下降 糖代谢减低 心脏功能障碍 丙酮酸氧化减少 心肌分解产能下降 钙平衡调节异常钙平衡调节异常 Ca 2+通道磷酸化延长 钠钙交换减少 钙泵活性降低 细胞内钙超负荷 肌动蛋白 激活 舒缩功能障碍 铜代谢紊乱铜代谢紊乱 高血糖损伤铜和血浆铜蓝蛋白、白蛋白的结合能 力，导致细胞外基质中铜水平增加，激活氧化-还 原系统，导致氧自由基产生增加，使氧化应激增 加，并促进纤维化。 发病机制发病机制2 2：心肌纤维化：心肌纤维化 高血糖诱导细胞凋亡增多高血糖诱导细胞凋亡增多 局部肾素局部肾素- - 血管紧张素系统血管紧张素系统 转化生长因子转化生长因子-1-1 1 1、高血糖诱导细胞凋亡增多、高血糖诱导细胞凋亡增多 ROS RNS 氧负荷增加 信号转导通路 障碍 心肌细胞凋亡 死亡 2 2、心脏局部肾素心脏局部肾素- - 血管紧张素系统血管紧张素系统 RAS 激活 内皮素 血管收缩 平滑肌增生 原癌基因 转化因子 细胞增生与纤维化 旁分泌 自分泌 3 3、转化生长因子、转化生长因子-1-1 TGF-1 、型胶原纤维 纤维连接蛋白激活 纤溶酶原 胶原酶原 基质酶原抑制 减少胶原降解 增加细胞外基质含量 IGF-1IGF-1，CTGFCTGF，MMPsMMPs，TNF-TNF-等均从不同等均从不同 层面促进心肌纤维化的发生层面促进心肌纤维化的发生 发病机制发病机制3 3：心脏自主神经病变：心脏自主神经病变 交感神经张力 与反应性增强 微血管痉挛 心肌灌注受损 弥漫性灶性 坏死与纤维化 发病机制发病机制4 4：干细胞：干细胞 近年研究表明糖尿病心肌病可能是一种干细胞疾 病。 糖尿病氧化应激增加可改变心肌祖细胞的功能， 致缺陷的心肌祖细胞生长和肌细胞的形成，过早 地引起心肌衰老和心衰。 Elisa等研究发现，在STZ诱导的糖尿病小鼠中敲 除P66Shc基因可保护心脏免受氧化应激的损伤， 野生型糖尿病小鼠发生的心肌祖细胞数量减少， 端粒缩短的现象在P66Shc小鼠中并未观察到，提 示与心肌祖细胞命运相关的P66Shc切除可改善心 肌祖细胞衰老，凋亡和心力衰竭。 流行病学流行病学 病理生理病理生理 临床特点临床特点 治疗进展治疗进展 主要内容主要内容 临床表现临床表现 充血性充血性心力衰竭心力衰竭 心律失常心律失常 心心绞痛绞痛 实验室检查实验室检查 超声心超声心动图动图：可显示等容舒张期延长及左室充盈减慢，B 型超声在晚期显示为扩张 型心肌病样改变，如“大腔小 口”室壁搏动减弱等。D型脉冲多普勒示心房早期充盈峰 减少而晚期充盈峰增加即E峰A峰 组织多普勒：室间隔后部和侧壁心肌收缩期峰速度及舒张 早期速度减低，左心室不同节段收缩不同步，等容舒张时 间延长 同位素同位素：同位素血管造影如果静息EF正常而动态EF下降， 提示有微血管病变存在，晚期则显示EF明显下降 定量组织速度成像、心肌背向散射积分、三维超声及单光 子发射计算机体层显像 流行病学流行病学 病理生理病理生理 临床特点临床特点 诊疗进展诊疗进展 主要内容主要内容 诊断依据诊断依据 1.1. 确诊糖尿病确诊糖尿病( (尤其是尤其是1 1型糖尿病型糖尿病) ) 2.2. 有心力衰竭的临床表现有心力衰竭的临床表现 3.3. 心脏扩大伴心脏收缩功能受损，心脏无扩大者心脏扩大伴心脏收缩功能受损，心脏无扩大者 则有舒张功能障碍则有舒张功能障碍 4.4. 排除了高血压心脏病、冠心病及风湿性心脏瓣排除了高血压心脏病、冠心病及风湿性心脏瓣 膜病等其他心脏病引起的心衰膜病等其他心脏病引起的心衰 5.5. 必要时行心肌活检，发现微血管病变及必要时行心肌活检，发现微血管病变及paspas染色染色 阳性者可确诊阳性者可确诊 6.6. 有其他微血管病变，如视网膜、肾血管病变者有其他微血管病变，如视网膜、肾血管病变者 则支持诊断则支持诊断 DC的干预与治疗 多种危险因素的综合控制多种危险因素的综合控制：高血糖、高血压及血脂紊乱进行强 化达标治疗，可将糖尿病微血管疾病和大血管疾病进展的风险 降低40-60% CCB:心脏选择性 独立于阻断L型钙通道 受体阻滞剂受体阻滞剂：选择性心脏1受体阻断剂 治疗3个月后, DC左 心室功能及存活率明显升高 ACEIACEI和和ARBARB：减轻心室和血管肥厚和能改善胰岛素的敏感性 他汀类：LDL-C每降低1mmol/L,糖尿病主要血管事件减少21% 噻唑烷二酮衍生物：改善内皮细胞功