医学课件口服定时给药系统

口服定时给药系统口服定时给药系统 l l 口服定时给药系统（口服定时给药系统（time time controlled controlled drug drug delivery delivery systemsystem，TCDDSTCDDS）又称智能给药系统又称智能给药系统 （Intelligence Intelligence DDSDDS），），是根据时间药理学及时是根据时间药理学及时 辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂 型，又称定时钟（型，又称定时钟（time time clockclock），），控制突释系统控制突释系统 （controlled explosion systemcontrolled explosion system）。）。 l l 它可以根据某些疾病的生物节律性特点，按时它可以根据某些疾病的生物节律性特点，按时 间治疗学的思路，定时定量释药，以提高病人间治疗学的思路，定时定量释药，以提高病人 治疗的顺应性。治疗的顺应性。 疾病发作的节律性 l l 节律性是生命的基本特征之一，血压的高低、节律性是生命的基本特征之一，血压的高低、 脉搏的快慢、血糖的含量、各种激素的分泌、脉搏的快慢、血糖的含量、各种激素的分泌、 尿中各种成分的排泄以及各种致病因子的感受尿中各种成分的排泄以及各种致病因子的感受 性及药物的敏感性等，无不呈现出各自的节律性及药物的敏感性等，无不呈现出各自的节律 变化。变化。 l l 心肌梗死的发病时间多出现于上午，其时间峰心肌梗死的发病时间多出现于上午，其时间峰 值在值在1010：0000，谷值在，谷值在2222：0000。 l l 脑梗死及急性心肌缺血的发作时间也多为清晨脑梗死及急性心肌缺血的发作时间也多为清晨 ，这主要是由于儿茶酚胺、心脏活动、冠状动，这主要是由于儿茶酚胺、心脏活动、冠状动 脉开放及凝血机制的昼夜节律所制。脉开放及凝血机制的昼夜节律所制。 l l 发热是许多传染病的共同特征，不同病原菌引发热是许多传染病的共同特征，不同病原菌引 起的发热有不同的昼夜节律，由细菌感染引起起的发热有不同的昼夜节律，由细菌感染引起 的发热一般出现在的发热一般出现在0505：00001212：0000，而病毒引，而病毒引 起的发热多出现在起的发热多出现在1515：00002222：0000。 l l 哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼吸困难症状哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼吸困难症状 在在2323：00000505：0000最为严重，发作多见于凌晨最为严重，发作多见于凌晨 。 l l 这与血液内源性肾上腺素及皮质醇的浓度、组这与血液内源性肾上腺素及皮质醇的浓度、组 胺及胺及cAMPcAMP水平的昼夜节律有关。水平的昼夜节律有关。 l l 消化道溃疡患者的人体胃酸分泌在晚间消化道溃疡患者的人体胃酸分泌在晚间2222：0000 左右有左右有1 1个高峰，抑制此时胃酸分泌能明显提个高峰，抑制此时胃酸分泌能明显提 高胃及十二指肠溃疡的效果。高胃及十二指肠溃疡的效果。 择时治疗的重要性 l l 多数药物的疗效、毒副反应及药动学过程都具多数药物的疗效、毒副反应及药动学过程都具 有时间节律性及时间变化，某些药物作用的节有时间节律性及时间变化，某些药物作用的节 律，其振幅十分明显，因而在临床用药时不应律，其振幅十分明显，因而在临床用药时不应 忽视。忽视。 l l 择时治疗又称择时治疗又称ChronotherapyChronotherapy或称择时疗法，是或称择时疗法，是 根据时间生物学、时间药理学、时辰药动学的根据时间生物学、时间药理学、时辰药动学的 原理进行治疗，以原理进行治疗，以达到最佳疗效和最小毒副作达到最佳疗效和最小毒副作 用的目的用的目的。 l l 其原则是在给药时既要充分考虑到疾病发作的其原则是在给药时既要充分考虑到疾病发作的 生物节律性，又要考虑到药物的时间药效、时生物节律性，又要考虑到药物的时间药效、时 间毒性、时辰药动学参数、时间耐受性等，制间毒性、时辰药动学参数、时间耐受性等，制 定给药方案。定给药方案。 l l 择时用药是择时治疗的一个重要内容，如硝酸甘油择时用药是择时治疗的一个重要内容，如硝酸甘油 在凌晨在凌晨6 6：0000给药可有效地预防患者的运动性心绞给药可有效地预防患者的运动性心绞 痛发作；但痛发作；但1515：0000给药的效果却很差。给药的效果却很差。 l l 对骨关节炎患者给予吲哚美辛，早上对骨关节炎患者给予吲哚美辛，早上8 8：0000服药的服药的 副作用发生率为副作用发生率为3232，而夜间给药则为，而夜间给药则为7 7。其疗。其疗 效以疼痛消除为指标，效以疼痛消除为指标，8 8：0000及及1212：0000用药均为用药均为2828 ，夜间用药为，夜间用药为3535。 传统制剂的局限性 l l 疾病发作的节律性及择时给药的重要性要求给疾病发作的节律性及择时给药的重要性要求给 药能适应这种节律性特点，提供相应的节律性药能适应这种节律性特点，提供相应的节律性 有效血药浓度。有效血药浓度。 l l 这种理论对传统的血药浓度越平稳则疗效越好这种理论对传统的血药浓度越平稳则疗效越好 的方式提出了挑战。的方式提出了挑战。 l l 药物吸收进入体内后所发生的疗效不仅与血药药物吸收进入体内后所发生的疗效不仅与血药 浓度相关，还与时间因素相关，与机体反应的浓度相关，还与时间因素相关，与机体反应的 昼夜节律性有关。昼夜节律性有关。 l l 药物的释放应充分考虑时间因素，抛弃时间因药物的释放应充分考虑时间因素，抛弃时间因 素制定的给药方案就不是最佳给药方案，由此素制定的给药方案就不是最佳给药方案，由此 研制的剂型也同样不是理想的剂型。研制的剂型也同样不是理想的剂型。 l l 普通制剂一般需日服多次（普通制剂一般需日服多次（3 34 4次），血药浓次），血药浓 度波动大，且不能保证在疾病发作时提供相应度波动大，且不能保证在疾病发作时提供相应 的血药浓度。的血药浓度。 l l 一般的缓释或控释制剂可长时间维持稳定血药一般的缓释或控释制剂可长时间维持稳定血药 浓度，但却不能满足疾病发作节律性的需要，浓度，但却不能满足疾病发作节律性的需要， 不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在 某种程度上加重了其不良反应的发生，降低了某种程度上加重了其不良反应的发生，降低了 疗效。疗效。 l l 此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产 生耐受性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物。生耐受性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物。 l l 最佳给药方案应充分考虑影响药物疗效的各种因最佳给药方案应充分考虑影响药物疗效的各种因 素，使药物的治疗作用与毒副作用最大程度的分素，使药物的治疗作用与毒副作用最大程度的分 离，突出其疗效，降低其毒副作用。离，突出其疗效，降低其毒副作用。 l l 定时给药系统则可根据疾病发作的节律性特点及定时给药系统则可根据疾病发作的节律性特点及 择时用药原理，对释药方案进行时间最优化，在择时用药原理，对释药方案进行时间最优化，在 需要时提供最佳血药浓度。需要时提供最佳血药浓度。 定时给药制剂的特点 l l 定时给药制剂具有普通制剂或缓释制剂不可比定时给药制剂具有普通制剂或缓释制剂不可比 拟的优点，它可以根据病人发病的节律性，提拟的优点，它可以根据病人发病的节律性，提 前服药，使服药时间与释药时间性有一个与生前服药，使服药时间与释药时间性有一个与生 理周期相匹配的时间差，预防发病，降低药物理周期相匹配的时间差，预防发病，降低药物 的不良反应，且不易产生耐受性，病人治疗的的不良反应，且不易产生耐受性，病人治疗的 顺应性提高，是现代药剂学研究的新模式。顺应性提高，是现代药剂学研究的新模式。 l l 这种系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一这种系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一 个血药浓度峰值的疾病，如失眠、哮喘、关节个血药浓度峰值的疾病，如失眠、哮喘、关节 炎、局部性缺血性心脏病等，这类疾病在入睡炎、局部性缺血性心脏病等，这类疾病在入睡 时处于生理低期，不需要药物释放，因此不宜时处于生理低期，不需要药物释放，因此不宜 用缓释制剂控释夜间发作，又由于夜间服药不用缓释制剂控释夜间发作，又由于夜间服药不 便，需要在入睡前服用。便，需要在入睡前服用。 l l 也适用于在肠道较下部位处释放和吸收的疾病也适用于在肠道较下部位处释放和吸收的疾病( ( 如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类药物等如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类药物等) )。 l l 定时释药系统根据人体生物时间节律特点，利用定时释药系统根据人体生物时间节律特点，利用 辅料的辅料的“ “智能智能” ”特性，设计了在晚间或睡前给药，特性，设计了在晚间或睡前给药， 而在凌晨释药的制剂，只要调节好高分子聚合物而在凌晨释药的制剂，只要调节好高分子聚合物 （polymerpolymer）材料的比例和溶蚀速度，可在预定材料的比例和溶蚀速度，可在预定 时间释药，达到时间释药，达到“ “药到病除药到病除” ”目的。目的。 l l 目前投入这类研究较多的药物有平喘药，心血管目前投入这类研究较多的药物有平喘药，心血管 药和抗风湿药等。药和抗风湿药等。 口服定时给药系统的释药机理 l l 设计定时释药系统的关键是控制脉冲释药时设计定时释药系统的关键是控制脉冲释药时 间（释药时滞），使药物在预定的时间开始间（释药时滞），使药物在预定的时间开始 释放并能迅速起效。释放并能迅速起效。 l l 利用包衣层控制释药时间利用包衣层控制释药时间 l该种制剂包括含活性药物成分的制剂核心（可 以是片剂或微丸）和包衣层（可以是一层或多 层），外包衣层可阻滞药物从核心中释放，阻 滞时间由衣层的组成厚度来决定。 l某些制剂核心中还含有崩解剂，当衣层溶蚀或 破裂后，崩解剂可促使核心中的药物快速释放 。 l l 衣膜的衣膜的 pH pH 敏感性控制释药时间敏感性控制释药时间 l l 这种制剂用这种制剂用pHpH敏感型聚合物如敏感型聚合物如EudragitEudragit系列的聚合系列的聚合 物作为包衣材料，经服用后，外层的肠溶衣层可保物作为包衣材料，经服用后，外层的肠溶衣层可保 护药物不在胃中释放，胃排空后，虽然肠溶衣层和护药物不在胃中释放，胃排空后，虽然肠溶衣层和 亲水物质层都很快溶解，但剩余的酸溶层仍可防止亲水物质层都很快溶解，但剩余的酸溶层仍可防止 药物在小肠中释放，直到由于胶囊内有机酸的溶解药物在小肠中释放，直到由于胶囊内有机酸的溶解 使胶囊内环境的使胶囊内环境的pHpH降低，酸溶层才溶解并释放药物降低，酸溶层才溶解并释放药物 。 l l 因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚 度来控制的。度来控制的。 口服定时给药系统的发展趋势 l l 目前，国内外正在研究的定时释药系统主要用目前，国内外正在研究的定时释药系统主要用 于治疗一些具有清晨症状的疾病，包括诸如哮于治疗一些具有清晨症状的疾病，包括诸如哮 喘，心绞痛，高血压，胃溃疡，过敏性鼻炎，喘，心绞痛，高血压，胃溃疡，过敏性鼻炎， 心肌梗死和脑梗死，关节炎，大小便失禁，帕心肌梗死和脑梗死，关节炎，大小便失禁，帕 金森病，失眠等。金森病，失眠等。 1抗哮喘药 l l 哮喘是呼吸系统疾病的常见症状，发作也有昼哮喘是呼吸系统疾病的常见症状，发作也有昼 夜节律性，哮喘在睡眠期间的发作概率是白天夜节律性，哮喘在睡眠期间的发作概率是白天 的的100100多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼 吸困难症状在吸困难症状在2323：00005 5：0000最为严重，即发作最为严重，即发作 多见于凌晨。多见于凌晨。 l l 对此类药物进行定时给药系统研究的有茶碱、对此类药物进行定时给药系统研究的有茶碱、 硫酸沙丁胺醇、倍他米松、受体激动剂、色甘硫酸沙丁胺醇、倍他米松、受体激动剂、色甘 酸钠等。酸钠等。 2治疗心血管病药物 l l 心肌梗死、脑梗死、高血压、心率失常等疾病以及因心肌梗死、脑梗死、高血压、心率失常等疾病以及因 此而引起的患者死亡都呈现昼夜节律特点，如脑梗死此而引起的患者死亡都呈现昼夜节律特点，如脑梗死 最易发作的时间在凌晨最易发作的时间在凌晨3 3时，心肌梗死的好发时间在早时，心肌梗死的好发时间在早 晨晨8 8时至下午时至下午1313时，而死亡率在清晨睡醒后时，而死亡率在清晨睡醒后3 3h h内最高，内最高， 如果治疗药物在此时能处于血浓达峰状态，则会大大如果治疗药物在此时能处于血浓达峰状态，则会大大 降低疾病发作率和死亡率。降低疾病发作率和死亡率。 l l 目前研究开发的主要有阿司匹林、盐酸维拉帕米、尼目前研究开发的主要有阿司匹林、盐酸维拉帕米、尼 卡地平、硝酸异山梨酯、盐酸地尔硫草等口服定时给卡地平、硝酸异山梨酯、盐酸地尔硫草等口服定时给 药系统。药系统。 3治疗胃溃疡的药物 l l 人体胃酸分泌从中午开始缓慢升高，至晚上人体胃酸分泌从中午开始缓慢升高，至晚上 2020时左右急剧升高，时左右急剧升高，2222时左右形成高峰，因时左右形成高峰，因 此，抑制此时胃酸分泌能显著提高临床治疗此，抑制此时胃酸分泌能显著提高临床治疗 胃及十二指肠溃疡的效果。胃及十二指肠溃疡的效果。 l l 研究者根据这一昼夜特点，将药物制成研究者根据这一昼夜特点，将药物制成2 2次释药制次释药制 剂，早上服药，使速释部分快速释出起效，然后剂，早上服药，使速释部分快速释出起效，然后