化疗后相关并发症及临床策略医学ppt

化疗后相关并发症及临床 策略 病史简介 夏xx，男，55岁 诊断：AML-M2 合并疾病：声带占位； BM：原始细胞49%；t(9；22)(q34；q11)；BCR/ABL P190融合基因阳性 ； 突变TET2 EXON11、ASXL1 EXON12、DNMT3A EXON2阳性；DNMT3A蛋 白是一种甲基转移酶，TET2基因与DNA甲基化有关，突变导致造血干 细胞自我更新能力增强，分化能力受损；均提示预后不良。ASXL1突变 与FLT3/ITD、MLL/PTD、PF6突变提示预后不良。 治疗简述 6.6 T38C 哌拉西林 6.12 CT提 示肺部病变 ，伏立康唑 6.18 和6.19 T39C 6.16，皮疹， Fig低，T37.6 ，改为泰能； CT略有好转。 6.21停泰能 ，加哌拉西 林，改口服 威凡 6.21加伊马替 尼0.4 qd D-二聚体 1.03mg/L 讨论项目 中性粒细胞缺乏伴感染概述及应对策略 血液科部分常见抗生素适应症 纤维蛋白原血症溶解亢进：原发性和继发性 中性粒细胞缺乏伴发热 （Agranulocytosis with Fever，ANCF） 常用指南推荐 抗菌药物临床应用指导原则 （2015版） 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016版） Chinese guidelines for the clinical application of antibacterial drugs for agranulocytosis with fever（ver.2016） 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南 （2012版） 美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America， IDSA）发热和中 性粒细胞缺乏患者治疗指南（简称IDSA指南） 第4届欧洲白血病感染会议（ECIL）欧洲细菌耐药时代中性粒细胞减少症患者发 热经验治疗指南（简称ECIL-4经验治疗指南） 欧洲细菌耐药时代中性粒细胞减少症患者发热目标治疗指南（简称ECIL-4目 标治疗指南） 一、定义 1. 中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC） 0.5109/L或预计48h后ANC0.5109/L；严重中性粒细胞缺乏： ANC0.1109/L。 2. 发热：口腔温度单次测定38.3 （腋温38.0 ）或38.0 （腋温37.7 ）持续超过1 h。 中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于 肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。全身状况不良的患者（尤其是 老年患者）在发生感染时可能无发热甚至体温降低。 ANCF流行病学及高危因素 80%以上造血系统恶性肿瘤、10%50%实体肿瘤1个疗程化疗后； HSCT发生ANCF时常伴较高死亡率（12%42%）； 国内医疗条件，粒缺持续21 d时感染的发生率明显增高； 发热临床表现不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低； 非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比例：中国CHINET细菌耐药监测网的数据显示， 2011-2014年在医 院内分离的革兰阴性菌中非发酵菌所占比例波动于26.7%37.7%；非发酵菌在革兰阴性菌中的检出 比例为37.2%；非发酵菌对常用抗菌药物的耐药发生率明显增高。近10年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯 类耐药发生率从2005年的30%左右上升至2014年的62.4%。 2015年我国对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的检出率高达58.0%。 ANCF流行病学及高危因素 *非发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌称为非发酵菌，主要包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属、 产碱杆菌、 伯克霍尔德菌、黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等。近年，非发酵菌在革兰阴性 杆菌中所占的比例明显增加，上海已达三分之一，其耐药程度比较突出，已成为临床抗 菌治疗的难点。如嗜麦芽窄食单胞菌和黄杆菌分别有97%和69%对亚胺培南等碳青霉烯 类有耐药，91%的产碱杆菌和48%的嗜麦芽窄食单胞菌对四代头孢耐药。耐药监测资料 显示头孢哌酮/舒巴坦对大多数非发酵菌均具良好作用，哌拉西林/他唑巴坦对除嗜麦芽 窄食单胞菌以外的非发酵菌作用较强，氨苄西林/舒巴坦对不动杆菌属作用良好。环丙 沙星对铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌作用良好，SMZ-TMP对产碱 杆菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌具较强作用，临床上可酌情选用。 ANCF流行病学及高危因素 近期完成的中国血液病粒细胞缺乏伴发热患者的流行病学调查显示： 中心静脉置管（CVC）、消化道黏膜炎、既往90d内暴露于广谱抗菌药物和中性粒细胞缺乏7 d是中性 粒细胞缺乏伴发热的危险因素； 在我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位者占54.7%，最常见的感染部位是肺，其后依次 为上呼吸道、肛周、血流感染等； 能够明确感染微生物的比例为13.0%，致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的54.0%； 目前我国中性粒细胞缺乏患者感染的常见革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜 麦芽窄食单胞菌、 鲍曼不动杆菌； 常见革兰阳性菌包括表皮葡萄球菌、 肠球菌包括耐万古霉素肠球菌 （ VRE）、 链球菌属、 金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA）、 凝固酶阴性葡萄 球菌。 不同感染部位的致病菌谱有明显差异， 如血流感染以大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌、 表皮葡萄球菌、 铜 绿假单胞菌和白色念珠菌为主，肺感染则以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为 主。 三、ANCF诊断 1. 进行详细的病史询问和体格检查， 以发现感染的高危部位和隐匿部位。但 有相当一部分患者无法明确感染部位。 2. 实验室检查： 至少每3 d复查一次全血细胞计数、 肝肾功能和电解质。建议 进行降钙素原、 C反应蛋白等感染相关指标的检查。 3. 微生物学检查： 至少同时行两套血培养检查， 如果存在CVC， 一套血标本 从CVC的管腔采集， 另一套从外周静脉采集。无CVC者， 应采集不同部位静 脉的两套血标本进行培养， 采血量为每瓶10 ml。如果经验性抗菌药物治疗后 患者仍持续发热， 可以每隔23 d进行1次重复培养。同时根据临床表现， 对 可能出现感染部位进行相应的微生物学 四、治疗原则 1.尽早开始经验治疗。 2.选择药物应覆盖可能引起严重并发症，威胁生命的常见和毒力 较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。 3.常规使用抗假单胞菌-内酰胺类药物，如头孢他啶、头孢吡 肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类作为首 选。 4.对于血液动力学不稳定者，可联合抗革兰阳性球菌的药物。 初始经验性抗菌药物治疗 初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率， 其 原则是覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌， 直 至获得准确的病原学培养结果。因此， 有效的经验性抗菌药物治疗需要综合 评估患者 （危险度分层、 感染部位、 脏器功能、 耐药危险因素）、 细菌 （当地以及本单位/科室的流行病学和耐药监测数据） 以及抗菌药物本身 （ 广谱、 药物代谢动力学/药物效应动力学、 不良反应等） 等多方面因素， 选择具有杀菌活性、 抗假单胞菌活性且安全性良好的广谱抗菌药物， 并需注 意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗药物、 免疫抑制剂等） 之间是 否存在不良反应的叠加。 低危ANCF 对于低危患者， 其初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗 菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星、 阿莫西林-克拉维酸、 左氧氟沙星或 莫西沙星。 在门诊接受治疗的低危患者， 应得到密切的临床观察和恰当的医疗处理， 如 病情加重最好能在1 h内到达医院。不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证在 病情变化时及时到达医院的患者应住院治疗。 反复发热或出现新的感染征象而必须再次住院的患者， 按静脉广谱抗菌药物 经验性用药常规进行治疗。 高危患者 根据危险度、 耐药危险因素、 当地病原菌和耐药流行病学数据及疾病的复杂性对患者进行个体化 评估。病情较轻的采取升阶梯策略， 通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗菌药物来降低因抗菌药物 过度使用造成的细菌耐药率增高； 对病情较为危重的患者采取降阶梯策略， 以改善预后。 在以下特定情形， 初始经验性用药应选择联合用药方案，即覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性 菌的广谱抗菌药物， 同时联合抗革兰阳性菌药物： 血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证 据； X线影像学确诊的肺炎； 在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前， 血培养为革兰阳性菌 ； 临床疑有导管相关严重感染 （例如经导管输液时出现寒颤以及导管穿刺部位蜂窝织炎、 导管 血培养阳性结果出现时间早于同时外周血标本）； 任何部位的皮肤或软组织感染； 耐甲氧西 林金黄色葡萄球菌、 耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植； 预防性应用氟喹诺酮类药 物或经验性应用头孢他啶时出现严重黏膜炎。 高危患者 替加环素抗菌谱广，但在铜绿假单胞菌感染时，需与-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合使用；利奈唑 胺在肺、 皮肤软组织等的组织穿透性高且肾脏安全性好； 达托霉素不适用于肺部感染， 但对革兰 阳性菌血流感染和导管相关感染作用较强。 正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者， 如果其发热和临床症状在48 h内无好转， 应住院 重新评估并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。 对于明确病原菌的患者， 可根据药敏结果采用窄谱抗生素治疗； 检出细菌如为耐药菌， 可参照表5 选择药物。对于未能明确病原菌的患者， 可参照图2调整后续流程。在抗菌药物治疗无效时， 应考 虑真菌和其他病原菌感染的可能性， 参照血液病患者的真菌诊治指南尽早开始抗真菌或抗其他病原 菌治疗。 五、抗菌药物治疗的疗程 抗菌药物治疗应持续用于整个粒缺期， 直至ANC0.5109/L。 适当的疗程已结束、 感染的所有症状和体征消失但仍然存在中性粒细胞缺乏 的患者， 可以采用预防性用药方案治疗直至血细胞恢复。 八、 抗菌药物预防用药的指征 高危患者预防性用：氟喹诺酮、 磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶，不建议预防性应 用第三代头孢。最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论， 推荐从中性 粒细胞缺乏开始应用至ANC0.5109/L或出现明显的血细胞恢复证据。 长期预防性应用喹诺酮类可能导致革兰阳性球菌感染， 并可能导致细菌耐药 性增加。 低危患者不推荐预防性应用抗菌药物。不推荐常规使用抗菌药物预防导管相关 血流感染。在插管前或应用CVC时， 不推荐常规鼻腔给药或全身应用抗菌药 物预防细菌定植或血流感染。 不推荐对自体造血干细胞移植患者预防性用药。异基因造血干细胞移植患者， 建议预防性用药以防止感染。 侵袭性真菌病治疗 初级预防 二级预防 经验性治疗 诊断驱动治疗 治疗原则 诊断驱动治疗（抢先治疗）： 经验性治疗是以缺乏特异性的持续发热作为起始标志，因而会出现过度应用抗真菌 药物的可能，从而带来药物相关毒性和花费增加的弊端。 随着IFD的早期诊断技术广泛应用：血清半乳甘露聚糖检测（GM试验）、（1,3）- -D葡聚糖检测（G试验）、影像学普及如胸部CT，使得临床医生能尽早鉴别出患者 是否存在IFD。 诊断驱动治疗是指当患者出现广谱抗生素治疗无效的持续中性粒细胞缺乏发热时， 同时合并IFD的微生物学标志（如GM、G试验阳性，非无菌部位或非无菌操作所获 得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（如肺部CT出现曲霉菌感染典型改 变：致密、边界清的病灶，伴或不伴晕征、空气新月征和空洞形成）而又不能达到 确诊或临床诊断时，给予的抗真菌治疗。 部分药物适应症头孢 1.第一代头孢菌素：主要适用于甲氧西林敏感葡萄球菌、A组溶血性链球菌和肺炎链球菌等所 致的上、下呼吸道感染，尿路感染，血流感染，心内膜炎，骨、关节感染及皮肤及软组织感 染等；常作为外科手术预防用药。敏感菌所致的轻症病例。 2.第二代头孢菌素：注射剂代表品种为头孢呋辛。主要用于治疗甲氧西林敏感葡萄球菌、链 球菌属、肺炎链球菌等革兰阳性球菌，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中 的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、血流感染、骨关节感染和腹 腔、盆腔感染。常用围手术期预防用药物，感染中的轻症病例。 3.第三代头孢菌素：主要品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮。适用于敏感肠 杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染，如下呼吸道感染、血流感染、腹腔感染、肾盂肾 炎和复杂性尿路感染、盆腔炎性疾病、骨关节感染、复杂性皮肤及软组织感染、中枢神经系 统感染等。头孢噻肟、头孢曲松尚可用于A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、甲 氧西林敏感葡萄球菌所致的各种感染。头孢他啶、头孢哌酮尚可用于铜绿假单胞菌所致的各 种感染。 部分药物适应症头孢 4.第四代头孢菌素：抗菌谱和临床适应证与第三代头孢菌素相似，可用于对第三代头孢菌素耐药而 对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等细菌所致感染，亦可用于中性粒细胞缺乏伴发热 患者的经验治疗。 所有头孢菌素类对甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属抗菌作用均差。 【注意事项】 1.禁用于对任何一种头孢菌素类抗菌药物有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者。 2.本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上 肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。 3.氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性，应注意监测肾功能。 4.头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血，合用维生素 K 可预防出血；本药亦可引起戒酒硫样反应 ，用药期间及治疗结束后 72 小时内应戒酒或避免摄入含酒精饮料。 -内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂 主要有阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉 维酸和哌拉西林/他唑巴坦。 阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦对甲氧西林敏感葡萄球菌，粪肠球菌，流感 嗜血杆菌，卡他莫拉菌，淋病奈瑟菌，脑膜炎奈瑟菌，大肠埃希菌、沙门菌属等肠 杆菌科细菌，脆弱拟杆菌、梭杆菌属等厌氧菌具良好抗菌作用。 头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦对甲氧西林敏感葡萄 球菌，流感嗜血杆菌，大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等肠杆菌科细菌，铜绿 假单胞菌以及拟杆菌属等厌氧菌具有良好抗菌活性。 氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌属具有抗菌活性。 头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸对嗜麦芽窄食单胞菌亦具抗菌活性。 *中度以上肾功能不全患者使用本类药物时应根据肾功能减退程度调整剂量。 碳青霉烯类 碳青霉烯类抗菌药物分为具有抗非发酵菌和不具有抗非发酵菌两组，前者包括亚胺培南/西司他丁（西司他丁具有抑制亚胺培南 在肾内被水解作用） 、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆（倍他米隆具有减少帕尼培南在肾内蓄积中毒作用） 、比阿培南和多立 培南；后者为厄他培南。亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南等对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞 菌、不动杆菌属）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数-内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞 菌等抗菌作用差。厄他培南与其他碳青霉烯类抗菌药物有两个重要差异：血半衰期较长，可一天一次给药；对铜绿假单胞菌、 不动杆菌属等非发酵菌抗菌作用差。 【适应证】 1.多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染，包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、柠檬酸菌 属、粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌所致血流感染、下呼吸道感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感 染、腹腔感染、盆腔感染等；用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在疗程中某些菌株可出现耐药。厄他培南尚被批准用于社 区获得性肺炎的治疗。 2.脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。 3.病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。 4.美罗培南、帕尼培南/倍他米隆则除上述适应证外，尚可用于年龄在 3 个月以上的细菌性脑膜炎患者。 碳青霉烯类 【注意事项】 1.禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。 2.本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。 3.本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原本患有癫痫等中枢神经系统疾病患 者及肾功能减退患者未减量用药者，因此在上述基础疾病患者应慎用本类药物。中枢神 经系统感染患者不宜应用亚胺培南/西司他丁，有指征可应用美罗培南或帕尼培南/倍他 米隆时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。 4.肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。 5.碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸或双丙戊酸联合应用， 可能导致后两者血药浓度低于治 疗浓度，增加癫痫发作风险，因此不推荐与丙戊酸或双丙戊酸联合应用。 纤维蛋白原溶解亢进 血浆纤维蛋白原（Fg，FIB） 血浆纤维蛋白原：I因子；人的血浆中含有0203g/dl左右。是一种球蛋白分子量3234万。人体血纤维蛋白原在体内 的半衰期是45天，主要在肝细胞中产生。血纤维蛋白原分子由称为（A）链、（B）链、链的三种多肽链，各自成对， 以S-S键结合成二聚体1分子血纤维蛋白原以（A）（B）2表示，血液凝固时受凝血酶的作用从1分子的血纤维 蛋白原的和链分别游离出血纤维蛋白肽A和血纤维蛋白肽B而形成血纤维蛋白单体。其结果失去3%的氮。血纤维蛋白肽A 的游离是与血纤维凝 块（fibrinclot）（血饼）的形成相平行的。但血纤维蛋白肽B的游离较A慢。二种肽都是从血纤维蛋 白原分子的N末端游离出来的。另外也知血纤维蛋白原的氨基酸排列也有异常或缺损，这些就称为异常血纤维蛋白原，由于 它不能表现出上述的机制，往往成为出血性因素，所以称为异常血纤维蛋白原血症。血浆纤维蛋白原纤维蛋白原是纤维蛋白 的前体，在凝血的最后阶段，可溶性纤维蛋白原转变成不溶性纤维蛋白，使血液凝固。测定血浆纤维蛋白原有助于了解凝血 机能状态。 1病理性增高：(1)血栓前状态和血栓性疾病时，机体凝血功能增强，血浆纤维蛋白原增多，如急性心肌梗塞、糖尿病、妊 娠高血压症、动脉粥样硬化、恶性肿瘤等。(2)蛋白合成增多，如结缔组织病、多发性骨髓瘤等。(3)反应性增多，如急性感 染、急性肾炎、烧伤、休克、大手术后等。 2病理性降低：(1)消耗过多，导致血浆含量减少，如DIC等。 (2)纤溶系统活性增强，Fg被分解，如原发性纤溶亢进症等； (3)合成减少，如重症肝炎、肝硬化等。 继发性纤溶亢进（secondary increased fibrinolytic activity) 纤维蛋白溶解系统是人体最重要的抗凝系统，在溶解过程中，纤溶酶使纤维蛋 白水解，释放出可溶性的纤维蛋白单体，在因子xa作用下，形成稳定的交联 纤维蛋白。弥散性血管内凝血后期时，由于血管内凝血，纤溶系统被激活，造 成继发性纤维蛋白溶解，出血症状更明显。 病因：继发性纤溶亢进症，如血栓性疾病（TTP）、DIC等，由于疾病前期凝 血机制增强，纤维蛋白大量生成，继而引起纤溶亢进。 诊断：血浆D-二聚体这是纤维蛋白降解后的特异性产物，测定血浆D-二聚体 可以判断纤维蛋白是否已经生成，从而为鉴别原发性和继发性纤溶亢进症提供 重要依据。 定性：阴性。定量：400g/L 原发性纤溶亢进 原发性纤溶亢进症是在无异常凝血的情况下由于纤溶系统活性异常增强，导致纤维蛋白过早、过度 破坏和(或)纤维蛋白原等凝血因子大量降解并引起出血是纤维蛋白溶解亢进(纤溶亢进)的一个类型。 原发性纤溶发生在无异常凝血的情况下，又可分为先天性(如2抗纤溶酶缺乏、纤溶酶原活化抑制物 -1缺乏、纤溶酶原活化物增多)和获得性(如严重肝脏疾病、肿瘤、手术和创伤、溶栓治疗)2种以后者 居多。 继发性纤溶是指继发于血管内凝血的纤溶亢进，主要见于弥散性血管内凝血。纤溶亢进临床上主要 表现为出血，尤以皮肤相互融合的大片淤斑为特征。全血凝块溶解时间、优球蛋白凝块溶解时间等 虽可反映全身性纤溶亢进，但无法区分原发性和继发性纤溶FDP升高提示新近有纤溶酶的生成，但 无法判断降解产物是来自纤维蛋白原还是来自纤维蛋白，故原发性和继发性纤溶时均升高。原发性 纤溶和继发性纤溶的主要区别在于前者仅有纤溶酶的大量生成，大多因纤溶酶原活化物增多所致。 后者则是在凝血酶大量生成的基础上出现纤溶酶的生成。一般来说，原发性纤溶时由于没有病理性 凝血酶的生成，抗凝血酶水平正常鱼精蛋白副凝试验阴性、D-二聚体不应增多。原发性纤溶的治疗 应包括治疗原发病去除诱发因素和抗纤溶治疗等。 病因 1.先天性2抗纤溶酶(2AP)缺乏 ； 2.先天性纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)缺乏可归纳为如下几种类型：(1)PAI-1抗原水平正