凝血机制新观点与抗凝治疗策略霍勇

凝血机制新观点与抗凝治疗策略凝血机制新观点与抗凝治疗策略 霍勇霍勇 北京大学第一医院北京大学第一医院 对传统凝血模式的质疑对传统凝血模式的质疑 内源性凝血内源性凝血途径途径 外源性凝血外源性凝血途径途径 XIaXIa XIIaXIIa IXaIXa XaXa IIaIIa VIIIaVIIIa VaVa VIIaVIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 组织因子组织因子 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 XIIXII因子缺乏患因子缺乏患 者无出血倾向者无出血倾向 ? ? 接触性凝血途径的提出 接触性凝血途径的提出 外源性凝血途径外源性凝血途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa VIIIaVIIIa VaVa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa 接触性血栓途径接触性血栓途径 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 VIIaVIIa Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241 244 Cavusoglu E, et al. J Invastve Cardiol. 2005;17: 416-421 组织因子组织因子 ACTACT：白陶土：白陶土+ +全血全血 APTT:APTT:白陶土白陶土+ +血浆血浆 IIaIIa因子在凝血机制中的作用因子在凝血机制中的作用 接触性凝血接触性凝血途径途径外源性凝血 外源性凝血途径途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa VIIIaVIIIa VaVa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 VIIaVIIa 组织因子组织因子 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48 药物对接触性凝血的作用药物对接触性凝血的作用 主要与其抗主要与其抗IIaIIa的活性有关的活性有关 ACTACT实验反应抗凝药物抗实验反应抗凝药物抗IIaIIa活性活性 外源性凝血途径外源性凝血途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa VIIIaVIIIa VaVa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa 接触性血栓途径接触性血栓途径 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 VIIaVIIa Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241 244 Cavusoglu E, et al. J Invastve Cardiol. 2005;17: 416-421 组织因子组织因子 ACTACT：白陶土：白陶土+ +全血全血 APTT:APTT:白陶土白陶土+ +血浆血浆 肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点 VIIaVIIa VaVa XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa VIIIaVIIIa 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918 组织因子组织因子 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 水蛭素水蛭素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa 抗抗IIaIIa活性随分子量增加而升高活性随分子量增加而升高 各类肝素分子量各类肝素分子量 抗抗IIaIIa活性与肝素分子量相关活性与肝素分子量相关 抗抗XaXa活性活性1 IU/ml 1 IU/ml 时时 的抗的抗IIaIIa活性活性 Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962 肝素类抗凝药物及水蛭素抗凝特性肝素类抗凝药物及水蛭素抗凝特性 抗凝药物抗凝药物代表药物代表药物抗凝特性抗凝特性 普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量15000d15000d 普通肝素普通肝素有相似的抗有相似的抗XaXa与抗与抗IIaIIa活性活性 低分子肝素低分子肝素 平均分子量平均分子量4000-5000d4000-5000d 法安明法安明( (达肝素达肝素) ) 依诺肝素依诺肝素 那屈肝素那屈肝素 抗抗XaXa大于抗大于抗IIaIIa活性活性 戊糖戊糖 分子量分子量1728d1728d 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 只有抗只有抗XaXa活性活性 水蛭素类水蛭素类比伐卢定比伐卢定 只有抗只有抗IIaIIa活性活性 Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 ACTACT的延长与抗凝药物抗的延长与抗凝药物抗IIaIIa活性相关活性相关 普通肝素普通肝素 依诺肝素依诺肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 氨基葡聚糖氨基葡聚糖( (抗抗XaXa U/ml)U/ml) ACTACT比例比例 Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241 244 患者比例患者比例 OASIS 5OASIS 5 导管相关血栓事件导管相关血栓事件 P=0.001P=0.001 OASIS 5+6OASIS 5+6 导管血栓导管血栓 The OASIS-5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 PCI PCI 前应用前应用UFHUFH 导管血栓发生率减少导管血栓发生率减少 所有所有PCIPCIPCIPCI前用前用UFHUFH 与与UFH/LMWHUFH/LMWH相比，戊糖增加导管血栓发生率相比，戊糖增加导管血栓发生率 患者比例患者比例 患者比例患者比例 肝素、低分子肝素抗肝素、低分子肝素抗IIaIIa活性差异活性差异 药物药物平均分子量平均分子量(D)(D)抗抗XaXa/ /抗抗IIaIIa比例比例 UFH: UFH: 普通肝素普通肝素1500015000100100：100100 TinzaparinTinzaparin: : 亭扎肝素亭扎肝素67506750100100：5050 DalteparinDalteparin: : 达肝素达肝素60006000100100：4040 NadroparinNadroparin: : 那屈肝素那屈肝素45004500100100：2828 EnoxaparinEnoxaparin: : 依诺肝素依诺肝素42004200100100：2020 FondparinuxFondparinux: :磺达肝癸钠磺达肝癸钠 17251725100100：0 0 肝素类及戊糖抗肝素类及戊糖抗XaXa/ /抗抗IIaIIa比值比值 Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95562 肝素类对肝素类对ACTACT影响可反映其抗影响可反映其抗IIaIIa活性活性 普通肝素、达肝素对普通肝素、达肝素对ACTACT的影响的影响 药物浓度药物浓度(U/ml)(U/ml) y=134.07x+136.58y=134.07x+136.58 r=0.99 r=0.99 y=60.6x+129.52y=60.6x+129.52 r=0.99 r=0.99 普通肝素普通肝素 Marmur JD, et al. J Am Coll of Cardiol. 2003; 14: 394402 达肝素达肝素 ACT(秒) 水蛭素水蛭素( (只具有抗只具有抗IIaIIa活性活性) )可明显延长可明显延长ACTACT 水蛭素明显延长水蛭素明显延长ACTACT 水蛭素浓度水蛭素浓度(g/ml)(g/ml) ACT(ACT(秒秒) ) Despotis GJ, et al. Anesth Analg. 2001;93:2832 小结小结 血栓启动途径分为接触性凝血途径，和外源性途径血栓启动途径分为接触性凝血途径，和外源性途径 抗凝药物抗抗凝药物抗IIaIIa活性可反应其抗接触性血栓的能力活性可反应其抗接触性血栓的能力 ACTACT延长是反应药物抗接触性能力的指标延长是反应药物抗接触性能力的指标 ACTACT与抗凝药物的抗与抗凝药物的抗IIaIIa活性有相关性活性有相关性 ESC2007抗凝治疗建议 非紧急情况下, 或尚未决定采取早期侵入性治疗,或保守治疗策 略： 基