型糖尿病的发病机制以及现代治疗ppt课件

2-1 2型糖尿病的发病机制 以及现代治疗 2型糖尿病的双重发病机制 2型糖尿病的治疗药物(分类、作用机制以及靶器官） 强化优化血糖控制的概念 安全达标、联合治疗 尽早启用基础胰岛素的治疗 2型糖尿病的发生 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 但糖耐量正常 胰岛素抵抗和胰岛素水平降 低伴糖耐量低减 2型糖尿病 细胞功能障碍 Saltiel 45:1661 2型糖尿病的自然病程 糖尿病病程（年） 2000 国际糖尿病中心. 版权所有 胰岛素抵抗 胰岛素水平 空腹血糖 细胞衰竭 餐后血糖 可能发展 成糖尿病 血糖 (mg/dL) 胰岛 功能 （%） (11.1 mmol/L) (7.0 mmol/L) 胰岛素相对不足 50 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 -10-5051015202530 发病 细胞释放胰岛素的机制 G G G G GLUT-2 G G 代谢 ATP ATP-K+ 通道 通道关闭， K流出减少 膜去 极化 Ca通道 通道 激活 Ca2+内流 激活Ca-Ca调 蛋白依赖的 蛋白激酶 insulin insulin insulin insulin insulin 胰岛素释放 GCK -细胞 常见的口服降糖药 药物 作用机制靶器官/组织 -糖苷酶抑制剂阻止/延缓血糖的吸收胃肠道 磺脲类/氯茴苯酸类 刺激胰岛素的分泌胰岛-细胞 双胍类抑制肝糖元异生 增加肝内胰岛素的敏感性 肝脏 噻唑烷二酮类降低脂毒性 增加肌肉内胰岛素的敏感性 刺激有益的脂肪重分布 抑制游离脂肪酸的释放 调节脂肪因子的分泌 肝脏 肌肉 脂肪 Downloaded from on 11 December 2006 总体而言，降低血糖对细胞具有保护作用，可改善胰 岛素的分泌功能 不同类型药物对细胞要求和保护 促泌剂（磺脲类、格列萘类）： 要求增加分泌 增敏剂（双胍类、噻唑烷二酮类）： 要求作为奏效的前提 可减轻 -糖苷酶抑制剂： 不要求、可减轻 胰岛素： 不要求，可保护 不同类型药物对2型糖尿病患者 细胞分泌胰岛素的要求和保护 胰岛素促泌剂 磺脲类 、瑞格列奈、那格列奈 格列本脲 氯茴苯酸 瑞格列奈 D-苯丙氨酸 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 O O O N N H N H N H2N HO O 那格列奈 HO O H N O H N O S O O O O OH OH OO H N H N H N H N O CI N O O S O O H N H N O S O O O S O O H N H N H N H N 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮（ 吡格列酮和罗格列酮 ） PPARRXR PPAR激活剂 基因转录 蛋白合成 mRNA 视黄酸 增强对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19. -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖 - - - 伏 格 列 波 糖 - - - 生理性的胰岛素分泌 朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996 胰岛素 (mU/L) 10 20 30 40 50 60 70 0 06:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00 时 间 正常游离胰岛素 (平均) 进 餐 进 餐 进 餐 符合生理需要的胰岛素治疗方案 胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌 基础餐时胰岛素 McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167. 胰岛素 水 平 (mU/L) 时间(h) 餐时餐时餐时 基础胰岛素需求 餐时胰岛素需求 0 10 20 30 40 50 024681012141618202224 胰岛素治疗的利与弊 胰岛素治疗的益处： 降低空腹及餐后高血糖 减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解） 改善外周组织的胰岛素敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂质代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化 胰岛素治疗的副作用： 体重增加 低血糖 2型糖尿病的优化血糖控制 全面安全达标： 空腹-餐后-空腹餐后-24h血糖谱糖化蛋白 量：HbA1C7%；质：血糖波动最小 血脂、血压、体重、精神心理、生活质量 细胞保护： 不促进细胞衰竭（基本要求） 减轻细胞负担：休息（胰岛素增敏） 促进细胞修复（GLP-1） 降糖外益处：血管保护（调脂、抗炎、抗氧化） 2型糖尿病单药治疗的局限性 单药不是万能 -作用环节单一 -降糖力度不足 -大剂量出现不良反应风险增加 继发性失效率 -磺酰脲类每年约10% -二甲双胍每年约10% 优化血糖控制的策略：联合治疗 胰岛素 磺脲类、列奈类 双胍类 噻唑烷二酮 -糖苷酶 抑制剂 2型糖尿病胰岛素治疗的现状 胰岛素应用日趋扩大 胰岛素治疗的方案呈现多元化 胰岛素类似物有替代人胰岛素之势 低血糖和体重增加需特别关注 2型糖尿病胰岛素治疗的新概念 通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性 针对胰岛细胞功能逐年减低 降低一切与糖尿病相关的死亡风险 ADA建议： 无论是1型还是2型糖尿病均需严格控制血糖， 包括使用胰岛素 全新的2型糖尿病胰岛素治疗理念 胰岛素的选择. NPH /预混胰岛素 / 甘精胰岛素 前提口服降糖药+基础胰岛素联合治疗 全新的2型糖尿病胰岛素治疗理念 前提 尝试模拟生理性胰岛素分泌意味着 应将FBG控制在100mg/dL 空腹血糖正常化 基础/餐时胰岛素概念 基础胰岛素 抑制各餐之间和夜间葡萄糖产物 约占每日胰岛素总量的40%50% 餐时胰岛素 限制餐后高血糖 餐后1小时立即上升达到高峰 每餐需要整日胰岛素总量的10%20% 甘精胰岛素： 有效降低HbA1C 达到7% 的目标 T1-basal bolus T2-Lantus + OADs T2- basal bolus 12月 (n=60) p0.05 vs NPH 24 周 (n=206) p=0.0007 vs 常规治疗 24 周 (n=367) NS vs NPH 44 周 (n=174) NS vs 3 lispro 24 周 (n=58) 24 周 (n=273) PorcellatI F. et al.Diab Med 2004.21:1213-1220；INSIGHT Gerstein H. Diab Med 2006 TTT Riddle M. et al. Diab Care 2003;26:3080-3086； APOLLO Bretzel R. Diabetes 2006; 55 (1): A76 INITIATE Yki-Jarvinen H Diabetes 2006; 55 (1): A30； CHO counting Bergenstal R. Diabetes 2006; 55 (1): A105 6.6% 6.96%6.96%6.96% 6.8% 6.6% 5 6 7 PorcellatiINSIGHTTTTAPOLLOINITIATECHO counting HbA1C # 为了减少低血糖的风险 * 需配合OAD或餐时胰岛素控制餐后血糖 Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. Characteristics. 2002. 甘精胰岛素起始剂量推荐 原先口服降糖药 起始剂量10IU/天起始剂量10IU