大肠癌辅助化疗（2008）

1 大肠癌辅助化疗(2008) Pr Thierry Andr, MD Facult Paris VI, Pierre et Marie Curie Department of Hepato-gastro-enterology Piti Salptrire Hospital and GERCOR Paris, France 2 辅助治疗的临床应用 大肠癌辅助化疗的效果现已被广泛接受 但是 有必要进行更加合理的病人选择 药物的毒副作用是一个重要的问题 有关II期大肠癌的辅助化疗尚存在不同的观点 3 大肠癌生存率 New American Joint Committee on Cancer （第六版） OConnell, J Natl Cancer Inst 2004; 96:1420-25 分期 (AJCC 6th Edition)5年生存率 I = T1 或 T2, N093.2% IIa = T3, N084.7% IIb = T4, N072.2% IIIa = T1或T2, N183.4% IIIb = T3或T4, N164.1% IIIc = Tx, N244.3% 从数据分析来看， IIIa期的5年生存率明显优于IIb期 (p .001) 4 年数 化疗无益 化疗治愈 手术已经可以治愈 III期大肠癌的辅助治疗 0 20 40 60 80 100 012345 暴露于毒性作用中 仅行手术 手术+辅助化疗 12 20% % 总生存率 60% 20% 20% 20% 5 辅助化疗的进展 1990: 5FU（静推）+左旋咪唑*1年1 1996: III期大肠癌 5FU + LV *6个月 (ASCO)2-4 2003: 5FU滴注 (LV5FU2 或5FUCI)5-6 1 Moertel CG. N Engl J Med 1990;322:399-401 2 Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 17:256a, 1998 (abstr) 3 Wolmark N et al. J Clin Oncol 1999;17:3553-3559. 4 OConnell MJ et al. J Clin Oncol 1998;16: 295-300. 5 Andr T et al. J Clin Oncol, 2003; 21:2896-903 6 Saini A et al. Br J Cancer 2003;88(12):18591865 6 口服类氟脲嘧啶在辅助治疗中的应用 (1) X-ACT - 1 终点: DFS - III期 NSABP C06 - 1终点: OS - II期及III期 R FUFOL mayo capecitabine R Roswel Park UFT + LV Twelves,C et al. N. Engl. J. Med. 2005 ;352, 2696-2704 Wolmark N, et al. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 1092s : a 3500 7 口服类氟脲嘧啶在辅助治疗中的应用 (2) X-ACT (n=1987) NSABP C06 (n= 1953) 初始终点有趋势达到了 更长的无病生存期(ITT) DFS capecitabine 64.2% FU-LV60.6% 68,3% 66,9% 100 80 60 40 20 0 012 Year % DFS 3 p=0.0528 100 80 60 40 20 0 01234 n死亡 FU-LV771173 UFT-LV 782180 Year OS % OS 78,7% 56 78,7% p = 0,88 DFS HR = 0.87 (95% CI: 0.751.00) Twelves,C et al. N. Engl. J. Med. 2005 ;352, 2696-2704 Wolmark N, et al. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 1092s : a 3500 8 主要终点: 3年DFS 次要重点: 安全性, OS R LV5FU2 FOLFOX4: LV5FU2 + oxaliplatin 85 mg/m N=2246 II期: 40% III期: 60% MOSAIC: 研究设计 9 FOLFOX4 : LV5FU2 + OXA 85mg/m 5-FU输注(维持)* 5-FU输注(维持)* D1 5FU静推400 mg/m D2 LVLV 5FU静推400 mg/m OXA MOSAIC * Baxter LV5 输注器 C1009 * Baxter 一日用输注器 C1071 10 两组的DFS比较(ITT) DFS (月) 概率 HR: 0.77 0.65 0.91 p =0.002 FOLFOX4 (n=1123) 78.2% LV5FU2 (n=1123) 72.9% FOLFOX4组危险度减少23% 3年 Andr, et al. N Engl J Med 2004;350:23432351 5.3% MOSAIC 11 III期患者的DFS 概率 DFS (月) FOLFOX4组中III期病人危险度下降24% HR:HR: 0.76 0.62-0.92 0.76 0.62-0.92 FOLFOX4 (n=672) 71.8% LV5FU2 (n=675) 65.5% 3年 Andr, et al. N Engl J Med 2004;350:23432351 MOSAIC 6.3% 12 DFS (3年) vs OS (5年) : 大肠癌辅助治疗研 究中的终点 对于5年OS而言,3年DFS 是一个很好的预测指标 这些数据支持了以3年 DFS作为大肠癌辅助治疗 研究中的主要终点 HR: 3年DFS vs 5年OS Sargent D, et al. . J Clin Oncol. 2005 ; 23 :8664 -70. 随机分组临床试验中得出的数据显示 13 submited 以OXA+FU+LV作为II/III期大肠癌辅助治疗方案 改善了总生存 Thierry Andr and Aimery de Gramont, for the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators MOSAIC 14 有效率统计中各个截点 2003 3年DFS: 主要终点 1 2006 5年DFS: 最终更新的数据 2007 6年OS: 最终统计 1. Andr, et al. N Engl J Med 2004;350:23432351 MOSAIC 15 患者中毒副作用的评价 NCI-CTC 3级 (%)FOLFOX4LV5FU2 中性粒细胞减少症41.0 (Gr 4, 12.2)4.7 中性粒细胞减少伴发热或感染1.80.2 腹泻10.86.7 口腔炎2.72.2 呕吐5.91.4 过敏3.00.2 脱发(2级)5.05.0 神经毒性(3级)12.40.0 致死率0.50.5 化疗药物致肿瘤 (%)5.35.7 远期安全性 Andr, et al. submited MOSAIC 16 外周感觉神经异常在使用FOLFOX4治 疗的病人中发生概率 Andr, et al. submited 48个月中可评价的患 者 n=811 0级84.3% 1级12.0% 2级2.8% 3级0.7% MOSAIC 17 5年DFS: II期和III期患者 截止到: 2006.6 HR 95% CI p值 Stage II 0.84 0.621.14 0.258 Stage III 0.80 0.650.93 0.005 FOLFOX4 II期 LV5FU2 II期 FOLFOX4 III期 LV5FU2 III期 月 率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 061218246030364248546672 3.8% 7.5% p=0.258 p=0.005 Andr, et al. submited MOSAIC 18 6年OS: ITT 截至到: 2007.1 OS (月) FOLFOX4 LV5FU2 率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 06121824603036424854669672788490 数目 FOLFOX4 245/1123 (21.8%) LV5FU2 283/1123 (25.2%) HR 95% CI: 0.84 0.711 2.5% p=0.046 Andr, et al. submited MOSAIC 19 6年OS: II期以及III期 截止到: 2007.1 FOLFOX4 II期 LV5FU2 II期 FOLFOX4 III期 LV5FU2 III期 OS (月) 率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 06121824603036424854669672788490 HR 95% CI Stage II 1.00 0.701.41 Stage III 0.80 0.650.97 0.1% 4.2% p=0.996 p=0.029 Andr, et al. submited MOSAIC 20 总结: OS 六年生存率, % HR 95% CIP值 FOLFOX4LV5FU2 ITT (全部患者)78.576.00.84 0.711 0.046 Stage III72.968.70.80 0.650.97 0.023 Stage II86.986.81.00 0.701.41 0.986 截至到: 2007.1 Andr, et al. submited MOSAIC 21 Hazard Ratio 1 III期 高危II期 II期 III期 高危II期 II期 OS DFS 亚组分析的DFS及OS的危险比 Favours FOLFOX4 Favours LV5FU2 Andr, et al. submited MOSAIC 22 MOSAIC 结论 在III期大肠癌辅助治疗中，OXA+ LV5FU2可以显著提 高5年DFS及6年OS 运用oxaliplatin+ FL方案，除周围感觉神经异常以外， 并没有发现其它的长期不良反应 在II期大肠癌辅助治疗中， FOLFOX4无明显效果 为观察OS改善而进行的长期随访结果也支持了：在大 肠癌辅助治疗研究中， DFS不仅能作为观察生存的代 替终点，而且亦能作为一个完整的终点而被应用 23 NSABP C-07 R FU/LV (n = 1 207) FLOX (n = 1 200) - II期、III期的大肠癌患者 - 三年DFS 分层： N- VS N+ DFS (%) 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 01234 SSM at 3 yearpHR FU/LV71,8 % 0,0040,8 0.69 - 0.93 FLOX76,1% FLOX FU/LV 4.3% Kuebler JP et al. J Clin Oncol 2007 ; 25 ;2198-2204 24 p = 0.002 HR: 0.81 0.70 0.93 危险度下降19% NSABP C-07 DFS 3y 5y FLOX 76.1% 69.4% FULV 71.5% 64.2% 4.6% 5.2% Wolmark, et al. ASCO 2008 25 D(n) 5y 6y FLOX 259 80.3% 77.7% FULV 301 78.3% 73.5% 42 2.0% 4.2% p = 0.06 HR: 0.85 0.72 1.01 危险度下降15 NSABP C- 07 总体生存评价 Wolmark, et al. ASCO 2008 26 C-07及Mosaic 加用OXA的获益 3y DFS 5y DFS 6y 0S Mosaic+ 5.3%+ 5.9%+ 2.5% HR 0.84 (中等剂量FU:82月) C-07+ 4.3%+ 5.2%+ 4.2% HR 0.85 (中等剂量FU: 67月) Andr, et al. submited Wolmark, et al. ASCO 2008 27 辅助化疗中的联合用药 现有证据显示 1de Gramont, et al. ASCO 2005; 2Wolmark, et al. ASCO 2005 3Saltz, et al. ASCO 2004; 4Van Cutsem, et al. ASCO 2005; 5Ychou, et al. ASCO 2005 28 III期大肠癌辅助治疗（2008年） 标准: 12周期的FOFOX4 但 - 如出现II或III级的神经毒性则停用OXA,LV5FU2仍继续使用 相对于Roswell Park方案联合奥沙利铂，我们更倾向于选择 FOLFOX4 NCI-CTC 3级 (%)FOLFOX41RP +Oxali 2 中性粒细胞减少伴有发热或感染1.82.2 腹泻10.838 呕吐5.912.9 神经损害 (grade 3)12.48.4 死亡0.51.2 1 Andr, et al. N Engl J Med 2004;350:23432351 2 Kuebler JP et al. J Clin Oncol 2007 ; 25 ;2198-2204 在一些特殊病例中可考虑使用口服的氟尿嘧啶类药物(患者 拒绝静脉用药等) 29 年 化疗无益 化疗治愈 手术即已治愈 II期大肠癌 0 20 40 60 80 100 012345 毒性作用 仅行手术 手术化疗 3 % 80% 5% 15% 30 II期结直肠癌的辅助治疗：一个难以权 衡的问题 RESCT 复发的风险 (II期肿瘤*f (临床预后因子+生物学预后因子) + 期望寿命 (其他疾病 f (年龄) + 意外 f (生存) ) + 治疗可能的有效率 (5FU f(RR*分期) +OXA f(RR*分期*DFS/OS) 复发后的治疗效果 (手术 f(R0 切除率)+化疗 f(PFS)+靶向治 疗f(PFS) + 副反应 5级 f(5FU+OXA) + 副反应 5级f(5FUOXA) 费用 31 如何优化患者的选择? II期大肠癌中的预后相关因素 淋巴管淋巴管 血管血管 神经神经 的侵犯的侵犯 分化差分化差 肿瘤侵犯深度肿瘤侵犯深度 (T4)(T4) 检测的淋巴结数检测的淋巴结数 ( (小于小于8-10)8-10) 穿孔穿孔 梗阻梗阻 微卫星不稳微卫星不稳 T3N0不伴有不良预后因素 : 预后接近于I期 T4 N0 或T3 N0 伴有不良预后因素 : 预后接近于III期 32 II期大肠癌的辅助治疗: 我们该如何选择? 一些主要meta分析中的不同结 果 33 Gray R et al, Lancet 2007;370:20209 QUASAR 研究 化疗组对照组 5年OS80,3 %77,4 % RR : 0,83 (IC95 : 0,71-0,97) 100 80 60 40 20 0 0248 年数 OS II期 (Dukes B) p = 0,04 610 化疗组 对照组 5-FU + AF (Mayo 或 Roswell Park 6个月) LV (n = 1 622) 对照(n = 1617) R 患者特点 治疗组对照组 II期 (Dukes B2)92 %92 % 结肠71 %71 % 直肠29 %29 % FUFOL hebdo 49 %49 % Mdian FU4,6 Y4,6 Y 34 MOSAIC中II期患者的特点 II期患者例数（百分比） 潜在的复发危险因素 侵犯深度: T4* 被检测的淋巴结数 10* 肠梗阻* 穿孔* 组织学特征分化差* 脉管侵犯* FOLFOX组 451 (40.2) 286 (63.4) 84 (18.6) 152 (33.7) 71 (15.7) 38 (8.4) 47 (10.4) 15 (5.2) LV5FU2组 448 (39.9) 290 (64.7) 87 (19.4) 149 (33.3) 87 (19.4) 43 (9.6) 42 (9.4) 11 (2.4) *: 在此研究中，潜在的复发危险因素都是预先制定的 35 DFS (月) 高危II期患者的DFS曲线 1.01.0 0.90.9 0.80.8 0.70.7 0.60.6 比率 *T4 和/或 肠梗阻 和/或 穿孔 和/或 分化差 和/或 脉管侵犯 和/或 10 被检测淋 巴结数 截至到:2006.6 0612182430364248 7.2% HR 0.74FOLFOX4 286例高危II期 LV5FU2 290例高危II期 0.521.06 MOSAIC 36 II期患者（伴微卫星不稳）的总生存 HR: 3.15 (1.07-9.29) p=0.03 N = 55 N = 47 未治疗组 93% 治疗组 75% 5年OS Sargent, et al. ASCO 20081027 例, 52% II期, 16% 微卫星稳定 37 II期 : 总结 (1) 1.对于II期患者而言,辅助治疗仍有争议；至关重要的是需要确定可信的预后 因素来帮助制定治疗计划. 2.倾向于应用辅助治疗 (QUASAR) 3.ASCO 指南可协助我们进行决策1 4.个体化评价治疗效益及风险是有必要的 1Benson AB et al, J Clin Oncol 2004; 22:3408-3419 2 Andr T, Sargent D et al. Current Issues in Adjuvant Treatment of Stage II Colon Cancer. Ann Surg Oncol. 2006 Apr 38 II期 : 总结(2) 5.5.对于低危对于低危II II期期(T3N0 (T3N0 无危险因素）及微卫星不稳（被确认为未治疗病人的无危险因素）及微卫星不稳（被确认为未治疗病人的 一个预后预测指标，并且在一个预后预测指标，并且在MMRMMR异常的患者中，以异常的患者中，以5-FU5-FU为基础的药物治为基础的药物治 疗并无获益）的大肠肿瘤患者而言，并不一定需要使用辅助化疗疗并无获益）的大肠肿瘤患者而言，并不一定需要使用辅助化疗 6.对于高危II期（ T4 或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结10个）而言，可考 虑使用氟脲嘧啶（口服 ）辅助治疗。FOLFOX4对某些病人（ T4 或肠梗 阻或分化差或被检测淋巴结10个）可以作为一种治疗的选择。 Andr T, Sargent D et al. Current Issues in Adjuvant Treatment of Stage II Colon Cancer. Ann Surg Oncol. 2006 Sargent, et al. ASCO 2008 39 辅助治疗的前景展望 40 有关Avastin/Xeloda 用于辅助治疗的研究 41 ASCO 2008 - Daprs C.J. Allegra et al., abstract 4006 actualis 大肠癌 II期及III期 主要终点 : 3年DFS 改良FOLFOX-6 (n = 1 354) 改良FOLFOX-6 + BEV (n = 1 356) BEV 安全性评价的初始结果 NSABP C-08 动脉血栓栓塞事件，出血，消化道穿孔或任何原因的死亡等几率并没有增加 出现较多：疼痛，伤口并发症，