肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物

肿瘤血管阻断剂 一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物 黄建瑾 李军 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科 212 肿瘤血管靶向治疗的优势 血管依赖性是实体肿瘤的共性 广谱 血管内皮细胞分子表型有别于正常 靶向 血管内皮细胞基因组稳定 不易耐药 213 两种截然不同的血管靶向治疗模式 抑制肿瘤新生血管形成 阻断已形成的肿瘤血管 恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787. 214 新生血管抑制剂（Angiogenesis inhibitors, AIs） 单克隆抗体： 贝伐单抗 小分子酪氨酸激酶抑制剂 索拉非尼 舒尼替尼 215 特点 适用于高度新生血管生成倾向 需长期用药 对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用 新生血管抑制剂（AIs） 216 新生血管抑制剂（AIs） DC101（VEGFR-2单 克隆抗体）治疗后肿 瘤周边出现坏死 恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787. 217 新生血管抑制剂（AIs） 恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787. DC101（VEGFR-2单 克隆抗体）治疗后血 流灌注局限于肿瘤中 心区域 218 血管阻断剂（Vascular disrupting agents, VDAs ） 单克隆抗体： 3G4抗体Tarvacin 小分子血管阻断剂 微管解聚物 黄酮类 DMXAA CA4P CA1P AVE8062 ZD6126 219 血管阻断剂（VDAs） 特点 适用于体积较大的肿瘤 间断用药 作用于肿瘤中心区域，周边残留环状肿瘤细胞 2110 血管阻断剂（VDAs） 恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787. OXi-4503（CA4P第 二代衍生物）治疗后 肿瘤中心出现坏死 2111 血管阻断剂（VDAs） 恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787. OXi-4503（CA4P第 二代衍生物）治疗后 血流灌注局限于肿瘤 周边 2112 小分子VDAs-微管解聚物 微管解聚物 微管蛋白亚基的秋水仙碱结合位点 微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离 细胞骨架破坏，形态改变 基底膜暴露，微血管血栓形成、 血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高 2113 小分子VDAs-微管解聚物 肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版. 2114 小分子VDAs-微管解聚物 CA4P破坏人脐静脉内皮细胞微管骨架并导致细胞形态发生变化。 A是CA4P作用前，B是CA4P作用后。以抗微管蛋白亚基抗体进行免疫染色 。 Blood 2002,99:2060-2069. 2115 小分子VDAs-微管解聚物 考布他汀A4（Combretastatin A4 phosphate, CA4P） CA4由南非的Combretum caffrum的树皮中分离。 Chinese chemical letters 2006,17(1):23- 26. 2116 小分子VDAs-微管解聚物 100mg/kg的CA4P对大鼠P22肉瘤和正常组织血流的影响。Cancer Res 1999,59:1626-1634. 2117 小分子VDAs-微管解聚物 抗瘤谱 结肠癌 非小细胞肺癌 非霍奇金淋巴瘤 卡波氏肉瘤 脉络膜新生血管疾病 血管靶向性 肿瘤靶向性 2118 小分子VDAs-微管解聚物 期临床试验 作者例数给药方案剂量范围疗效剂量限制毒性 Rustin34d1,8,15 q4w5114mg/m2PR 1放疗后肠缺血、 肿瘤痛、迷走神 经性晕厥、运动 神经病、可逆性 共济失调 、心肌 缺血和呼吸困难 Stevenson37d1-5 q3w675mg/m2PR 1 SD 14 Dowlati25d1 q3w1890mg/m2CR 1 2119 小分子VDAs-微管解聚物 期临床试验 2007年Oxigene公司CA4P（45、54和63mg/）联合贝 伐单抗（10mg/kg共14天） Ib期临床试验中期报告: 未发生3/4度不良事件。 入组11例，SD 4例，PD 2例。 2120 小分子VDAs-微管解聚物 期临床试验 2007年Oxigene公司启动CA4P治疗转移性甲状腺未分 化癌的关键注册研究 ： 2/3 CA4P+卡铂及紫杉醇 拟招募180例 1/3 卡铂及紫杉醇 研究终点：OS 2121 小分子VDAs-微管解聚物 CA1P（OXi-4503） 第二代VDAs，CA4P的衍生物，抗肿瘤血管活性更强 CA4P和CA1P治 疗前后C3H小鼠 KHT肉瘤的DCE- MRI图像 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090- 4094. 2122 小分子VDAs-微管解聚物 2次CA4P或CA1P治疗（0h1st，72h2nd）后C3H小鼠KHT肉瘤血流灌注变化 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094. 2123 小分子VDAs-微管解聚物 AVE8062 (AC-7700) CA4P的衍生物,期临床试验: 作者例数给药方案剂量范围疗效剂量限制毒性 Tolcher ?d1,8,15 q4w4.540mg/m2?一过性心肌缺 血、无症状的 低血压和神经 症状（ 30mg/m2） 15.5mg/m2的AVE8062即可减少肿瘤血流灌注 2124 小分子VDAs-微管解聚物 ZD6126 ZD6126分子式 Cancer Research 2002,62:7247-7253. 2125 小分子VDAs-微管解聚物 ZD6126治疗后6小时小鼠CaNT乳癌种植瘤的血流灌注变化 Cancer Research 2002,62:7247-7253. 2126 小分子VDAs-微管解聚物 期临床试验 作者例数给药方案剂量范围疗效剂量限制毒性 Beerepoot 32q1w528mg/m2？心肌梗塞、肺 栓塞、LVEF减 少和疲乏 LoRusso 35q3w55112mg/m2？ 9q2w4080mg/m2？ Gadgeel?d1 q3w5112mg/m2? 2127 小分子VDAs-微管解聚物 正在进行的期临床试验 ZD6126单药治疗晚期肾癌 ZD6126联合奥沙利铂及5-FU治疗晚期结直肠癌 2128 小分子VDAs-微管解聚物 其他小分子VDAs 已进入期临床研究的微管解聚药物还有NPI2358、 MN029、ABT751和TZT1027等 2129 小分子VDAs-黄酮类 FAA(A)、XAA(B)和DMXAA(C)的分子式 肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版. 2130 小分子VDAs-黄酮类 FAA和DMXAA的作用机制示意图 肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版. 2131 小分子VDAs-黄酮类 期临床试验 作者例数给药方案剂量范围疗效剂量限制毒性 Rustin 46q1w64900mg/m2PR 1尿失禁、视觉 障碍、焦虑和 发音不清等 Jameson 63d1 q3w64900mg/m2PR 1 2132 小分子VDAs-黄酮类 期临床试验 作者例数受试人群治疗分组结果 Gabra 55复发卵巢癌 （铂类敏感 ） 1:1随机分组 A P(175mg/m2) +C(AUC6) 6周期 8/14 PR 6/14 SD 0/14 PD B A+DMXAA (1200mg/m2) 6周期 10/17 PR 7/17 SD 0/17 PD Gabra H. Phase study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl):263. 2133 小分子VDAs-黄酮类 Ib/期临床试验 作者例数受试人群治疗分组结果 McKeage 78NSCLC （b和期 初治） A P(175mg/m2)+C (AUC6)+DMXAA 600mg/m2 6周期 1例 PR 随机分组 B P+C 6周期 35例23/30 DC 7/30 PD C P+C+ DMXAA 1200mg/m2 6周期36例 28/33 DC 5/33 PD D P+C+ DMXAA 1800mg/m2 6周期 6例 5/5 DC (3例PR) McKeage M. Phase b/ study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl):389. 2134 小分子VDAs-黄酮类 期临床试验 作者例数受试人群治疗分组结果 McKeage MJ ？激素抵抗的 前列腺癌 A 多西他赛 B A+DMXAA 更多的患者PSA 水平下降 2135 VDAs给药策略 联合治疗 Time and Sequence 2136 VDAs给药策略 联合放疗 环状残留的肿瘤细胞有较好的氧供，有利于放疗 放疗后数小时内给予VDAs疗效显著并有协同作用 机制： VDAs促进放疗后血管内皮细胞的凋亡 放疗前使用VDAs疗效不增加甚至出现拮抗作用 机制： VDAs破坏血管导致乏氧 2137 VDAs给药策略 不同治疗顺序对U87胶质母细胞瘤生长的影响。 Clinical Cancer Research 2005,11:835-842. 2138 VDAs给药策略 2139 VDAs给药策略 Cancer Res 2006,66(24):11520-11539. 2140 VDAs给药策略 联合化疗 血管坏死减少化 疗药物的进入 血供减少引起的乏氧、酸性 环境和细胞低度增殖 化疗药物给药后数小时内使用 VDAs以获得最大疗效 But not always! 2141 VDAs给药策略 ZD6126和紫杉醇不同给药顺序对裸鼠MDA-MB-435种植瘤的影响 British Journal of Cancer 2007,97(7):888-894. 2142 VDAs给药策略 CA4P联合CPT-11治疗 大鼠横纹肌肉瘤 European Journal of Cancer 2004,40:284-290. 2143 VDAs给药策略 2144 VDAs给药策略 VDAs+AIs VDAs联合AIs 治疗模式示意图 Cancer Res 2006,66(24):11520-11539. 2145 VDAs给药策略 ZD6126联合ZD6474对裸鼠Kaposis肉瘤种植瘤的影响 Int J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2004,60(4):1233-1240. 2146 VDAs给药策略 ZD6126联合ZD6474对荷Kaposis肉瘤裸鼠生存的影响 Int J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2004,60(4):1233-1240. 2147 VDAs给药策略 DC101联合OXi-4503 治疗后肿瘤边缘和中 心均出现坏死 恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787. 2148 VDAs给药策略 DC101联合OXi-4503 治疗后肿瘤边缘和中 心的血流灌注均显著 减少 恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787. 2149 VDAs给药策略 Science 2006,313(5794):1785-1787. 2150 VDAs疗效评价方法 基于解剖结构的影像检查 CT、MRI 基于生理功能的现象技术 动态增强磁共振技术（DCE-MRI） 正电子发射计算机断层显像技术（PET和Micro-PET ） 2151 VDAs疗效评价方法 人转移性癌接受CA4P治疗 前后的DCE-MRI显像 Journal of Clinical Oncology 2003,21(15):2831-2842. DCE-MRI 2152 VDAs疗效评价方法 可获得的信息 肿瘤微血管结构 血管通透性、细胞外血管外间隙和血管容量以及血流 量等 注意事项 时间点 生理模型 2153 VDAs疗效评价方法 15O标记的CO为示踪剂 检测CA4P治疗后患者 肿瘤血容量的变化 Jo