第七章 抗肿瘤药 ppt课件

第七章 抗肿瘤药 antineoplastic agents 概述 v恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见 病和多发病。细胞异常增殖引起。 v因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死 亡率的第二，仅次于心脑血管疾病。 手术治疗 v目前治疗方法 放射治疗 单一化 疗 药物治疗（主要） 联合 化疗 综合 化疗 化疗药物分类 按作用机制和来源分（本书大纲） 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 肿瘤治疗的新靶点及其药物 第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents） v也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 v作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体或及其 它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA ，RNA或酶）中含有丰富电子的基团（氨基、巯基 、羟基和羧基等），亲电共价结合，使大分子失活 ，阻碍其正常生理功能。 缺点： v烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正 常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 v易产生耐药性 生物烷化剂的分类 目前该类药物，按化学结构分： v氮芥类 v乙撑亚胺类 v亚硝基脲类 v甲磺酸酯及多元醇类 v金属铂类配合物 一、氮芥类 命名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 1.盐酸氮芥 性质： v对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止 漏至静脉外） vpH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0 -5.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和霍奇金病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差 。 作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组 成 v烷基化部分是抗肿瘤的功能基 v载体部分的改变可改善药物在 体内的药代动力学性质 v根据载体的不同可分为脂肪氮 芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥 脂肪氮芥作用机制： v氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成 高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强 烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用 。 对脂肪氮芥进行结构改造：通过减少氮原子 上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性 的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密 度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基 化能力降低，毒性及活性下降 氧氮芥 芳香氮芥作用机制： v引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱 了N的碱性。失去氯原子，形成碳正离子中 间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲 核取代反应 2. 环磷酰胺（癌得星） 命名：P-N，N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷 杂 环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解 度 不大，且不稳定，遇热易分解 1 2 H2O 设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 v肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利 用前体药物起到靶向作用。 v磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而 降低烷基化能力，从而使毒性降低。 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞 色素 P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生 成 丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是 较强 的烷化剂。 v环磷酰胺合成： 将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上 的氮 原子上，结构改造得到。 作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢 活 化，不同：环上N-氯乙基易被代谢脱 去， 生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性 ）， 抗瘤谱不同。 异环磷酰胺： 二、乙撑亚胺类 v合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活 性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚 胺基团的化合物。 v某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反 应性，达到降低毒性的作用 塞替派 性质：硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快） ， 对酸不稳，不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用， 可看作替派的前药。 临床用途：用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入 膀胱效果佳。 塞替派： 塞替派替派 1.卡莫司汀（卡氮芥） 命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲 性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙 醇、 聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚 乙二 醇的灭菌溶液 3 2 1 三、亚硝基脲类 2.洛莫司汀 3.司莫司汀 对霍奇金病、肺癌 脑瘤、肺癌及胃肠 道肿 及转移性肿瘤疗效 瘤 优于卡莫司汀 4.链佐星 结构中引入糖基作为载体，改变 理化性质，水溶性增加，提高对 某些器官的亲和力，即提高药物 的选择性，毒副作用降低，尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的-细胞摄取，故在胰岛中有较 高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。 5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制， 副作 用更小 四、甲磺酸酯及多元醇类 v非氮芥类烷化剂 v特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.白消安（又名马利兰）代表药 命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮， 微溶 于水、乙醇。 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成 四氢 呋喃（有特殊臭味）。 v作用机制 v体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢 慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自 尿中排出。 v临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗 ，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反 应及骨髓抑制。 五、金属铂配合物 1.顺铂（又称顺氯铂氨） 命名：(Z)-二氨二氯铂 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶 于二 甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水 ，不 溶于乙醇。 本品加热至170时即转化为反式，反式无效，并 生 成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270熔融，分解成金属铂。对光和空 气 不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。 2.卡铂（碳铂） 3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有 效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药 物 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌 呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生 存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 v抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性 也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘 膜等也呈现毒性。 特点： v抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 v由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少 。 v抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代 谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。 抗代谢药物分类 v嘧啶拮抗剂 v嘌呤拮抗剂 v叶酸拮抗剂 尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物 一、嘧啶拮抗剂 1. 氟尿嘧啶 5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸钠水溶 液、 强碱中不稳定。 特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药 合成 氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟 化， 得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰 乙酸 乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐 酸水 解即得本品。 结构改造 v5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， v替加氟 v双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 v卡莫氟 v支氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高 2. 盐酸阿糖胞苷 化学名：1-D-型阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2 （1H）嘧啶酮盐酸盐 性质：极易溶于水。 本品口服吸收较差，通常是通过静脉 连 续滴注给药，才能得到较好的效果 二、嘌呤拮抗剂 设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分 ，次 黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体 ，嘌 呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的 衍生 物。 1. 巯嘌呤 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 简称6-MP 性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色 （1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)* 化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放 出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。 合成(受人工合成胰岛素启发) （2）巯鸟嘌呤 6-TG 化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 三、叶酸拮抗剂 v叶酸是核酸生物合成的代谢物 v叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮 抗剂可用于缓解急性白血病。 v甲氨蝶呤 v化学名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨 基苯甲酰基-L-谷氨酸 v几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不 稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及 蝶呤酸而失去活性。 v与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍 。 v主要用于治疗急性白血病。 v甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救 。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。 第三节： 抗肿瘤抗生素 v抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿 瘤活性的化学物质。 v其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入 DNA双股螺旋中干扰模板的功能。 v按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。 一、多肽类抗生素 1. 放线菌素D，又称更生霉素 性质：遇光极不稳定 水中几乎不溶 特点：放线菌素D与 DNA结合的能 力较强，但结 合的方式是可 逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的 RNA多 聚酶，从而抑制RNA的合成。 2. 博来霉素 v又称争光霉素。 v易溶于水 v水溶液呈弱酸性， v较稳定。 v直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断 裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。 二、蒽醌类 1. 盐酸多柔比星(阿霉素) v易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定 迅速分解。 v抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋 巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。 2.盐酸米托蒽醌 化学名：1，4-二羟基-5，8 -双2-(2-羟乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二盐 酸盐 性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在 碱性 水溶液中可能降解。 特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和 RNA合 成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性 小。 第四节 ：抗肿瘤的植物药有效成分 及其衍生物 1. 羟基喜树碱 化学名：10-羟基喜树碱 五环稠和内酯生物碱 机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点 缺点：毒性较大，水溶性不好 结构改造： 伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水） 托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性） 2. 硫酸长春碱 VLB 结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。