复件 多发性骨髓瘤肾脏损害诊断和治疗（略）课件

多发性骨髓瘤肾脏损害诊断和治疗 江燕 2009-04-20 n多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞系异常增生的 恶性疾病，是常见的造血系统恶性肿瘤之一 ，主要浸润骨髓和软组织，能产生异常的单 克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾 功能损害和免疫功能异常。 n由于免疫轻链和肿瘤本身的合并症的因素， 常有肾脏受累，称骨髓瘤肾病（MMN）。MMN 又被称为管型肾病（CN），是MM最常见和严 重的并发症，肾脏病变的严重程度对MM的病 程和预后有着重要的影响。 流行病学 n占所有肿瘤的比例约1，占血液系统肿 瘤的10左右，在美国发病率为3/10万，我 国年发病率估计1/10万左右。 nMM属于中老年性疾病。在欧美国家发病高峰 为6575岁，中位发病年龄为68岁，男性多 于女性。我国发病年龄高峰为5565岁，其 中40岁以下占10.8%，男女之比为2.351。 n多发性骨髓瘤肾损害发生率为60%90%， 肾衰竭为多发性骨髓瘤患者仅次于感染引起 死亡的主要原因。 发病机制 1 单克隆免疫球蛋白的形成 n生理状态：每个浆细胞只能合成一种特异的免疫球蛋 白即单克隆免疫球蛋白，正常人的每一类免疫球蛋白 ，如IgG等是由多克隆的浆细胞株产生。正常人血清 的抗体是结构和功能不同的5种免疫球蛋白的复合物 ，每一类免疫球蛋白又由百万种不同的免疫球蛋白分 子组成即多克隆免疫球蛋白。 n病理状态：单株B细胞恶性增生、分裂成完全相同的 B细胞群，即形成巨大的单克隆浆细胞群，这些来源 于一个B细胞的浆细胞将分裂产生大量分子结构均一 的免疫球蛋白即单克隆免疫球蛋白，其具有同一抗原 决定簇，独特型完全相同。 发病机制 2 尿轻链蛋白的形成 n生理状态：每一条免疫球蛋白分子是由2条重链和2条轻链组成 ，合成1条重链约需18min，而合成1条轻链只需10min，组成1 条完整的免疫球蛋白分子后，有1条以上轻链剩余。多余、过剩 的轻链由细胞膜分泌到细胞外，再转入肾脏，约10%在肾小管 内分解代谢，80%被肾小管回吸收，由体内巨噬细胞吞噬降解 ，剩余10%从尿中排出。因此，正常人尿中始终有微量轻链排 出，每日约510Lg/ml，最多20Lg/ml，每天排出约25mg。因 为正常人尿液轻链为多克隆的，和的比值和血中一样，基本 也是2:1。 n病理状态：合成1条重链需2.5min，1条轻链只需1min，合成1 条免疫球蛋白分子就剩余3条轻链，针对一个正常的免疫球蛋白 分子它的轻链成分单一，所以单克隆增生的免疫球蛋白的轻链 成分也是单一的，尿中排出成分也单一，不同的病人尿中比 值也是不确定的。 临床表现 n肾外表现 n肾脏表现 肾外表现 n浸润性表现：如贫血、血小板减少、骨 痛、髓外浸润、神经系统病变等。 n异常蛋白相关症状：如感染发热、出 血倾向、高黏滞综合征、淀粉样变等。 n有报道回顾性总结分析的432例患者中，乏力 与骨痛是首诊时最常见的主诉(分别占609% 和549% )，其次为出血和发热(分别占 208%和160% )，伴有肝、脾和淋巴结肿大 的分别为157%、97%和83%。初诊时 81%患者有贫血(Hb100 g/L)，高黏血症、 高钙血症、高尿酸血症及肾功能不全及淀粉 样变等并发症的比例分别为601%、91%、 394%、211%和11%。 肾脏表现 肾脏损害发生率6090 肾脏损害的病理生理 多发性骨髓瘤的肾小管病变 n多发性骨髓瘤的肾小管病变 以急性小管 病变最常见，多表现为管型肾病(cast nephropathy，CN)，为多发性骨髓瘤肾 脏最常见的特征性病理改变。 多发性骨髓瘤的肾小管病变 n轻链蛋白对肾小管的直接毒性 n高钙血症对肾小管的损害 n高尿酸血症对肾小管的损害 多发性骨髓瘤的肾小管病变（一） n轻链蛋白对肾小管的直接毒性 轻链蛋白由浆细胞合成，血浆中轻链蛋白以 单体(分子量22kD)或双聚体形式存在。单体 可自由地从肾小球滤过，双聚体的滤过率相 当于菊糖滤过率的8%。血循环中轻链主要 以单体形式存在，而轻链则主要以双聚体形 式存在。正常情况下，99%从肾小球滤过的 轻链由近端小管上皮细胞吸收，并在水解酶 作用下分解，仅1%的滤过的轻链 (90%)多发性骨髓瘤患者有蛋 白尿。蛋白尿可以是多发性骨髓瘤的早期惟一表现，无症状期 可有数年，甚至长达20年。故对持续性蛋白尿的中老年患者， 一定要认真排除多发性骨髓瘤的可能性。 n约65%90%的骨髓瘤患者本周蛋白阳性。 n此外，多发性骨髓瘤患者尿中常有B2-微球蛋白、1-微球蛋白和 1-酸性蛋白。 n多发性骨髓瘤患者尿蛋白可从微量至每日10多克甚至更高。肾 病综合征范畴的尿蛋白提示累及肾小球，应注意有无肾淀粉样 变、肾静脉血栓和轻链肾病。 n骨髓瘤患者血尿一般少见。若出现突发性血尿，应注意有肾静 脉血栓、肾结石、高钙血症和高钙尿症及高尿酸血症等的可能 性。 肾脏表现 肾小管功能异常 n(1)远端小管功能不全：多饮、多尿、尿酸化功能和 尿浓缩功能障碍(低渗尿和尿比重降低)，甚至表现为 肾性尿崩症。 n(2)成人范可尼综合征：主要表现为近端小管再吸收 障碍，如糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、重碳酸氢盐的 丢失、尿尿酸增加，并可出现多尿、低血钾及高氯性 酸中毒、肾性骨病(骨软化症)。具有典型的范可尼综 合征在多发性骨髓瘤中并不多见，仅约30%)；(2)组织活检证 实为骨髓瘤；(3)单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出现:IgG35g/L 或IgA20g/L或24h尿中出现大量单一(单克隆)轻链(本周蛋白 )1.0g。 n次要指标：(1)骨髓中浆细胞增多(10%30%)；(2)血清中有单 克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出现，但未达到上述标准；(3)出现 溶骨性病变；(4)正常免疫球蛋白水平减少50%以上：IgG20g/L则强烈提示 恶性浆细胞病。 诊断 n关于溶骨性损害 ：单就溶骨性骨损害检 测的敏感性而言，磁共振CTX线同 位素骨扫描。许多医生使用同位素骨扫 描判断有无骨损害，这是不正确的，因 为同位素骨扫描检测的是有无骨合成。 MM的骨病表现为破骨活性增强，同位 素扫描不能发现溶骨性损害。 诊断 n关于血游离轻链(FLC) ：FLC的检测对于 预测MM的疾病进展，预后判断具有重 要意义。正常人血FLC比率(游离/)为 0.261.65， FLC比率异常的患者疾病 进展的危险明显高于FLC比率正常的患 者；单克隆游离轻链的存在是克隆进化 的标志，是浆细胞向更为侵袭性的信号 。 诊断 n有一部分24h尿中轻链1g的患者，如 果没有进展为其他的浆细胞的征象则不 能诊为MM，可诊断为特发性本周蛋白 尿症。 分型 nMM按M蛋白类型分为IgG、IgA、IgD、 IgM、IgE、轻链、未分泌、双克隆等亚 型。 n国外报告IgG型约占50%60%，IgA型和轻 链型各占20%，IgD和未分泌型各占1%左右 ，而IgE型仅个案报告。 n北京协和医院分析显示：IgD型的比例显著高 于国外报告，为11.7%。 n陈楠等报道1995年2006年瑞金医院268例单 克隆免疫球蛋白血症住院患者，多发性骨髓 瘤189例，IgG、IgA、IgD、轻链型、未分泌 型比率分别为39.7%、23.8%、7.4%、18% 、2.1%、肾脏累及者占84.1%。 nIgG型多具有典型MM特点，预后相对较好； nIgA型易出现高钙血症和高黏滞血症，髓外浸润较常 见，预后较IgG型差； n轻链型特点是瘤细胞仅合成免疫球蛋白轻链而不合成 重链，大量轻链自尿中排除，尿中出现大量本周蛋白 。因此易并发肾功能不全，骨骼损害严重，病程进展 较迅速，预后较IgG型和IgA型差； nIgD型患者发病年龄偏轻，以50岁以下男性多见，易 出现肝脾肿大，淀粉样变常见，易合并高钙血症和肾 功能不全，骨质硬化多见，生存期短，预后不良。 Durie-Salmon分期标准 n期：符合下述4项：(1)血红蛋白100g/L；(2)血清 钙正常；(3)无骨质破坏；(4)M-成分水平IgG70g/L，IgA50g/L，24h尿轻链 12g；(5)瘤细胞数 1.21012/m2 n每期又分为A组和B组： A组肾功能正常；B组肾功能不正常 分期 Durie-Salmon分期标准具有一些缺陷： n(1)对轻链型的分期，采用此标准显然有些不足。 n(2)关于瘤细胞负荷的评价，由于计算公式复杂，临床极少使用 。 n(3)关于肾功能和高钙血症，有些病人是由于MM的肾病等因素 所致的入量不足导致的肾前性肾功能不全和高钙血症，经相应 的治疗(非抗骨髓瘤治疗)后，肾功能很快恢复，血钙能及时纠正 ，应用该分期标准可能被分到较高的期和组。 n(4)关于溶骨性病变：由于使用的检测手段的不同，对骨病的诊 断的敏感性为：磁共振CTX线同位素骨扫描，究竟使用何 种手段检测骨病，没有特殊交待。 n(5)关于血红蛋白：有些病人进食较差，存在入量不足的问题； 还有一些病人由于存在肾功能不全，而导致钠水潴留，测得的 值比实际的要低。 n(6)关于染色体异常：本分期标准没有涉及到染色体的问题。 分期 n2003年美国血液学年会报道基于17个中 心10 000例多发性骨髓瘤的分析，提出 新的国际分期系统(ISS) n期：血清B2-MG 3.5mg/L，血清白 蛋白35g/L； n期：介于、期之间 n期：血清B2-MG 5.5mg/L 误诊 n由于国内本病的发病率相对较低，一般临床 医生认识不足，极易使本病漏诊、误诊，尤 其易因骨痛、蛋白尿和肾功能损害而在骨科 和肾病科误诊为骨肉瘤、骨转移瘤和肾病。 n本病被误诊的其他疾病还有慢性肾炎、颈椎 病、腰椎间盘突出、腰肌劳损、营养不良性 贫血等。 n国内有报告MM的误诊率高达69.1%。 治疗 n骨髓瘤的治疗 n肾脏损害的治疗 骨髓瘤的治疗 n常规化疗 n自体干细胞(ASCT) n异基因干细胞移植( allo-SCT) n 治疗MM的新药 n以沙利度胺及其衍生物为基础的方案：沙利度胺联合 地塞米松(TD方案)、美法仑、泼尼松联合沙利度胺 (MPT方案)、雷诺利度胺联合地塞米松方案、雷诺利 度胺联合方案(RMP方案) n以硼替佐米为基础的治疗方案：硼替佐米联合地塞米 松(VD方案) 、 硼替佐米联合MP方案(VMP方案) n移植后新药的维持治疗 骨髓瘤的治疗 二膦酸盐： 对所有MM且需要治疗的患 者，无论骨病损伤是否明显，建议长期 使用二膦酸盐治疗。帕米膦酸二钠（商 品名： 阿可达）是第 2代药物，静脉使 用，90 mg/月， 唑来磷酸是第 3代二膦 酸盐药物，活性可达第 2代药物的 100 倍，静脉使用，4mg/月。肾脏是二磷酸 盐的惟一排泄途径，中、重度肾衰患者 用药需慎重。 骨髓瘤的治疗 促红细胞生成素（EPO）： Hb10g/L 时应接受EPO治疗，起始剂量不低于 30kU/周，治疗前和治疗中应监测机体 铁代谢情况，如 4周治疗后Hb升高 1g/L，则应停止 EPO治疗。伴有CRF 患 者的EPO治疗参考 NKFKDOQI指南。 肾脏损害的治疗 肾病治疗原则是： 延长生存时间，促进ARF完全恢复 ，减少 CRF发生及进入维持性透析比例 及提高生活质量。 肾脏损害的治疗 n去除诱因： 纠正脱水，尽早发现和控制高血钙， 避免使用造影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和肾毒性 药物，积极控制感染； n充分饮水： 分次摄入足够液量，保证尿量2 3L/d，如遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补液，部 分 ARF患者只需摄入足够液体（3L/d）就可逆转肾 功能，老年人、心力衰竭者必要时监测中心静脉压； n碱化尿液： 口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿 pH 7，合并高钙血症者注意尿pH检测，保持尿 pH在 6.57.0，纠正高血钙后仍应以碱化尿液为主； 肾脏损害的治疗 n防治高血钙：部分患者可能发生高钙危象 ，须及时补液，适当使用肾上腺皮质激素、 降钙素等，严重高血钙可低钙透析。 n降低高尿酸血症：特别在化疗时应密切观 察血尿酸变化，并增加水分摄入、碱化尿。 如血尿酸升高时，应同时应用别嘌呤醇，抑 制尿酸生成；别嘌呤醇剂量一般为300mg/d ，分次口服(肾衰竭患者用量酌减，与化疗同 时合用时注意监测血白细胞。)。 肾脏损害的治疗 n高黏滞血症处理：如病情允许可采用 丹参、低分子右旋糖酐静脉滴注。必要 时，可用血浆置换疗法，每次置换 8001200ml，每日或隔日1次。 n 泌尿系统及其他部分感染，应避免使 用肾毒性药物(如庆大霉素、磺胺类)， 而选用无肾毒性抗生素治疗。 肾脏损害的治疗 n透析疗法 长期血液透析已成为MM合并终末期CRF的维持 性治疗手段，早期透析可减少尿毒症并发症 和避免大剂量皮质激素引起的高代谢状态。 应仔细监测患者残余肾功能， 部分患者有可 能透析数月后肾功能改善而脱离透析。老年 患者心血管并发症较多，血液透析时应避免 过分超滤液体，加重高黏滞血症；同时可适 当灌注碳酸氢钠，促进管型和 LC的排出。 腹膜透析对清除游离LC 可能较血液透析为好， 但腹膜透析易并发感染。 肾脏损害的治疗 n血浆置换（PE） 治疗指征是并发高黏滞综 合征及MM相关的快速进展肾衰，方案多为10 14 d 内行6次单膜或双膜PE，注意PE与使 用化疗药物应相隔一定时间。 n肾脏移植 只是极少数严格选择的患者（ 预后良好的骨髓瘤，治疗后达到平台期）的 一种选择。尚无充分循证医学证据支持终末 期肾衰MM患者行肾移植治疗。 MM的中医治疗 n多发性骨髓瘤属于“虚劳”、“腰痛”范畴。 n病因病机：先天禀赋不足，肾之精气亏虚，督脉虚损 ；后天失养或久病体虚，脾胃虚弱，运化失司，水停 为湿，湿阻气机，气滞则血瘀；同时，气虚则血脉不 充，瘀血内生；加之本病病程较长，久病入络，久病 多瘀；正气不足，气血亏虚，风寒湿毒之邪，侵袭机 体，导致气血运行不畅，湿、瘀、邪毒相互搏结，痹 阻经络，经脉筋骨失于濡养而发病。 n病机特点为本虚标实、虚实错杂，以肾虚为本、湿瘀 毒邪盛为标。 n治疗的总则是：补肾化湿，解毒逐瘀。 n素问痹论云：“五脏皆有合，病久而 不去者，内舍于其合也，故骨痹不已， 复感于邪，内舍于肾。” n诸病源候论虚劳髀枢痛候 ：“劳伤 血气，肤腠虚疏，而受风冷故也。肾主 腰脚，肾虚弱，则风邪所乘，风冷客于 髀枢之间，故痛也。” n治疗以补肾填髓、化湿、逐瘀、解毒为 大法。使肾气得充，湿、瘀、