新型口服抗凝药noac 概述与当前指南共识推荐（updated）ppt课件

新型口服抗凝药（NOAC）: 概述与当前指南/共识推荐 Overview of NOAC and Recommendation on guidelines/consensuses 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。NP/API/843/10/14/15-10/12/16 主要内容 NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。 抗凝药物发展历程 Hadler, Malcolm R. Proceedings of the Fifteenth Vertebrate Pest Conference 1992. Paper 36; 2.McLean J. Circulation. 1959;19:75-78 3. Hirsh et al. Chest 2001;119:8s-21s 4. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 5. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 6.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.7. Manesh R. etal. N Engl J Med 2011;365:883-91.8. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 发霉的三叶草中的抗 凝物质(K.P. Link)1 4-羟香豆素首次临 床应用(O. Meyer) 华法林机制阐 明3 (J. Suttie) 华法林剂量 调整/INR (ACCP和 NHLBI抗栓 委员会) 口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键 III期试验4,5,6,7,8*： 达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康 研究所 阿哌沙班：杜克临床研究所 利伐沙班：杜克临床研究所 依度沙班：TIMI研究组 医学博士发现 肝素 2(McLean) 肝素临床 应用 对未发现的血浆 因子的需求 (K. Brinkhous) 肝素持续静脉输液; aPTT监测 低分子量肝素 （LMWH） (J. Hirsch) 年份 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。 注*： 达比加群： RE-LY试验 2005年12月开始入组患者 阿哌沙班： ARISTOTLE试验 2006年12月开始入组患者 AVERROSE试验 2007年9月开始入组患者 利伐沙班： ROCKET AF试验 2006年12月开始入组患者 依度沙班： ENGAGE AF 2008年11月开始入组患者 常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别 -NOAC2 起效快，效价恒定，与常用药物无 相互作用，停药后作用快速逆转， 无免疫原性，一般无需调整剂量。 Va Xll Xl lX X VII TF II I 纤维蛋白凝块 VIIIa 抑制 口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 口服直接IIa因子抑制剂 达比加群酯 1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60. -a因子是凝血级联中的放 大位点3， 在凝血级联反应 中发挥重要作用，一个a 因子分子可产生近1,000个 凝血酶分子 VK 维生素K拮抗剂 华法林 -华法林1 通过干扰维生素K合成，从而非 特异性抑制维生素K依赖性凝血 因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白C活性，与某些副 作用相关 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。 NOAC的药代动力学 中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362. 特征达比加群酯酯 利伐沙班阿哌哌沙班依度沙班 血浆浆峰浓浓度时间时间 (h)22-41-42-4 血浆浆谷浓浓度时间时间 (h)12-2416-2412-2412-24 生物利用度3%-7%66%，与食物 同服100% 50%62% 前体药药是否否否 肾脏肾脏 清除()80352750 肝脏脏代谢谢：CYP3A4参与否是是(清除，很少)很少(4%) 食物影响吸收否增加39%很少 增加6%- 22% 需要与食物同服无必须须无无建议议 H2受体拮抗剂剂/质质子泵泵抑制 剂剂影响吸收 降低12%- 30% 否否否 胃肠肠道不良反应应消化不良否否否 清除半衰期(h)12-176-9(年轻轻);11- 13(老年) 129-11 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。 阿哌沙班 ARISTOTLE vs 华法林 2011年9月 N Engl J Med 2011; 365: 981-992 NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关 III期研究 2009 2010 2011 2012 2013年份 达比加群酯RE -LY vs 华法林 2009年9月 N Engl J Med 2009; 361: 1139- 1151 利伐沙班 ROCKET-AF vs 华法林 2011年9月 N Engl J Med 2011; 365: 883-891 阿哌沙班 AVERROS vs 阿司匹林 2011年2月 N Engl J Med 2011; 364: 806-817 依度沙班 ENGAGE AF TIMI 48 vs 华法林 2013年11月 N Engl J Med 2013; 369: 2093- 2104 1. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 2. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 3.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.4. Manesh R. etal. N Engl J Med 2011;365:883-91.5. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。 2012年ESC指南中总结的NOAC临床研究 Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47 达比加群酯(RE-LY)利伐沙班(ROCKET-AF)阿哌沙班(ARISTOTLE) 平均CHADS2评分2.13.52.1 预后(%,每年), (RR, 95% CI, P值) 华法林达比加群酯 150mg 达比加群酯 110mg华法林利伐沙班华法林阿哌沙班 N=6022N=6076N=6015N=71 33 N=7131N=9081N=9120 卒中 / 体循环栓塞 1.691.11 (0.66, 0.53-0.82; 优效性P风险 b I类B级：推荐的治疗方法有用/有效，并且是基于单个随机研究或非随机研究的证据，获益风险 c IIa类B级：推荐同意治疗方法有用/有效，并且是基于单个随机研究或非随机研究的一些有争议的证据，获益风险 Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236 房颤患者卒中二级预防小结 既往有卒中或TIA的房颤患者更易发生卒中 阵发性或永久性非瓣膜病房颤患者（NVAF）卒中 二级预防推荐使用VKA（I类, A级），阿哌沙班（I 类, A级），达比加群酯（I类, B级）治疗，也可选 择利伐沙班（IIa类, B级） Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。 主要内容 NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。 男性0/860/18184/16336/205111/20638/175616/148325/136024/79617/3536/1206/39 女性0/1640/24761/19137/248214/253910/180817/170117/133617/6598/3087/1005/35 总计0/2500/42945/354613/453325/460218/356433/318442/269641/145525/66113/2209/74 中国房颤发生率随年龄增长升高， 老年患者多 房颤发生率随年龄增长而升高 2003年开展的中国人群房颤流行病学研究，从全国13个省（约100万人口）的14家中心整群抽样 能够代表各省平均特征的受试者；共获得29,079例参与者，其中224例患有房颤 80%（与食物同服） 阿哌沙班 依度沙班 阿哌沙班 生物利用度50% （CYP3A4） t1/2 = 12h 73% 27% 依度沙班 生物利用度62% t1/2 = 911h 50% (4% CYP3A4) 50% t1/2 = 59h（年轻人） 1113h（老年人） （CYP3A4） NOAC与华法林在肾功能受损人群中的有效性比较 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。 1. SH Hohnloser, et al. EHJ. 2012; 33, 2821-2830 2. KAA Fox et al. EHJ. 2011;32:2387-2394 3. Z Hijazi et al. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003628 N=18,201 阿哌沙班1 ARISTOTLE 利伐沙班2 ROCKET-AF N=14,264 N=18,113 达比加群酯3 RE-LY 卒中/体循环栓塞事件 NOAC华法林 事件数(%/年) NOAC vs 华法林 HR（95%CI） 互相作用P Cockcroft- Gault eGFR mL/min 80 5080 50 70(0.99) 87(1.24) 54(2.11) 79(1.12) 116(1.69) 69(2.67) 0.88 (0.64,1.22) 0.74 (0.56,0.97) 0.79 (0.55,1.14) 0.705 50* 3049* 209(1.92) 84(2.95) 233(2.16) 97(3.44) *利伐沙班 20 mg *利伐沙班15 mg 0.85 0.89 (0.73,1.08) 0.86 (0.63,1.17) 80 50 80 50 80 50 96(1.46) 157(2.45) 73(3.21 ) 119(1.84 ) 199(3.21) 142(6.44) 0.80 (0.61,1.04) 0.77 (0.62,0.94) 0.50 (0.38,0.66) N=18,201 阿哌沙班1 ARISTOTLE 利伐沙班2 ROCKET-AF N=14,264 N=18,113 达比加群酯3 RE-LY 0.030 50* 30 49* 309(3.39) 90(4.49) 289(3.17) 112(4.70) 1.07 (0.91,1.26) 0.95 (0.72,1.26) 0.480 *利伐沙班 20 mg *利伐沙班15 mg 80 50 3天）、永久停用研究药物、或在研究期间NOAC转为华法林 RR