人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享

人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享 Patricia Patricia PiedraPiedra M.D M.D 分子免疫中心分子免疫中心, ,哈瓦那哈瓦那, ,古巴古巴 August, 2008August, 2008 1 1 传统化疗传统化疗 作用于快速分裂的细作用于快速分裂的细 胞，包括部分正常细胞，包括部分正常细 胞（如头发、胃肠道胞（如头发、胃肠道 粘膜上皮、骨髓）及粘膜上皮、骨髓）及 肿瘤细胞肿瘤细胞 Am Family Physician, Vol 77, No. 3 Feb 1, 2008 联合靶向药物成为下一 步的研究重点 对于手术不能切除的晚对于手术不能切除的晚 期肿瘤患者，能在一定期肿瘤患者，能在一定 程度上延长生存时间程度上延长生存时间 抗体产生抗体产生 单抗技术的发展方向为通过嵌合、人源化及完全人源化技术减少甚至消除抗体中的单抗技术的发展方向为通过嵌合、人源化及完全人源化技术减少甚至消除抗体中的 异基因成分异基因成分 抗体的类型多可以通过其后缀来进行识别：抗体的类型多可以通过其后缀来进行识别： - -momabmomab ( (鼠源鼠源), -), -ximabximab ( (嵌和型嵌和型), -), -zumabzumab ( (人源化人源化), ), 或者或者- -mumabmumab ( (完全人源化完全人源化) ) 34% 鼠蛋白 Chimeric 5% 鼠蛋白 Humanized 100% 鼠蛋白 Mouse 100% 人类蛋白 Fully Human 这些技术使得单抗治疗得以在具有 免疫活性的患者中使用 i.e. cetuximabi.e. 尼妥珠单抗i.e. panitumumab 4 4 EGFrEGFr Baselga. Eur J Cancer 2002:37 (Suppl. 4):S16S22. EGFR介导的信号传导途径受阻，从而在多方面起到抗肿瘤作 用 抑制细胞周期进展 促进凋亡 抑制新生血管形成 减少肿瘤转移 刺激免疫应答 抑制肿瘤细胞的恢复机 制 靶点的选择 5 5 肺癌 (NSCLC) 结直肠癌 头颈部肿瘤 (SCCHN) 肿瘤病灶 % 结直肠癌7289 头颈部肿瘤95100 脑胶质瘤3570 肺癌 (NSCLC)4080 乳腺癌1491 卵巢癌3570 肾细胞癌5090 实体肿瘤中的实体肿瘤中的EGFrEGFr表达表达 EGFR 在多种实体肿瘤中均 有表达 Cunningham et al. N Engl J Med 2004;351:337345; Grandis et al. Cancer 1996;78:12841292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183232; Walker 53:167176; Folprecht et al. ASCO 2004 (Abstract #283). 6 6 尼妥珠单抗在头颈部肿瘤中的尼妥珠单抗在头颈部肿瘤中的 临床经验临床经验 7 7 I/III/II期（古巴）期（古巴） 24 例晚期头颈部肿瘤患者 每周用药，持续六周，共分为4个剂量组，累积剂量分别为：300 mg, 600 mg 1200 mg and 2400 mg. 同期放化疗 (60 to 66 Gy/30次) 共有18例患者发生了轻至中度的尼妥珠单抗相关的不良反应。 最常见的不良反应包括：发热、低血压及寒颤。 首剂治疗后1例病人发生了3度嗜睡。 最常见的放疗相关的不良反应包括：粘膜炎、皮肤炎及吞咽困难； 远期的不良反应主要为轻至中度的口干。 未发生一例皮疹 J Clin Oncol 22:1646-1654. 2004Clinical Trial Sponsored by CIM 临床疗效，生存分析及免疫组化结果临床疗效，生存分析及免疫组化结果 50 mg100 mg200 mg400 mgTotal 完全缓解 （CR） 113510 部分缓解 (PR) 1 1 4 (2*) 3 (2*)9 小量缓解 （MR） 11*1*3 稳定 （SD） 1 1 进展 （PD） 1 1 * 可切除病灶 FVIII Ki 67 BeforeAfter 治疗前：大量的肿瘤内血管 形成 治疗后新生血管形成明显减 少 治疗后诱导凋亡 治疗后增殖指数明显下调 Apoptosis 中位生存期 -200 2005:353) 抗抗 EGFREGFR治疗毒性治疗毒性 Clinical Lung Cancer. 8 Suppl 1; 2006 (European Journal of Cancer Care, 2007, 16, 439443)(European Journal of Cancer Care, 2007, 16, 439443) 尼妥珠单抗尼妥珠单抗所致的皮所致的皮 肤反应：肤反应：I I度度 vsvs 其他其他anti EGFRanti EGFR药物药物 治疗药物的皮肤反应治疗药物的皮肤反应 ： III-IV III-IV度度 2828 尼妥珠尼妥珠单单抗抗 安全性方面的优势安全性方面的优势 Erbitux 放 疗 (n=208) 尼妥珠单抗 放疗 (n=125*) Vectibix 最 佳支持治疗 (n=229) 最佳支持治 疗 (n=234) 皮疹 3-4度 17%VERY RARE14%0% 皮疹* - 所有分级87%9%90%6% 瘙痒16%VERY RARE57%2% 低镁血症- 所有分 级 50%VERY RARE39%2% 恶心49%22%23%16% 腹泻19%9%21%1% 便秘35%14%21%9% 呕吐29%14%19%12% * 治疗来源于所有已完成的临床试验，数据还在进一步收集中 与其他高亲和力的抗与其他高亲和力的抗EGFREGFR抗体相比，抗体相比，尼妥珠尼妥珠单单抗抗 的结合方式与的结合方式与EGFREGFR的表达水平相关的表达水平相关 3030 低EGFR 表达 Y Y Y Y 尼妥珠单单抗 Cetuximab Panitumumab 高 EGFR 表达 低EGFR表达:在低EGFR表达的细胞表面，尼妥珠单抗并不在细胞表面聚集， 这样就保护了正常的组织：皮肤，消化道黏膜及肾脏 在EGFR高表达的组织里，尼妥珠单抗与细胞表面呈双价结合，在所有抗体结 合方式最稳定 EGFR-Mab单价结合与双价结合示意图 结论结论 尼妥珠尼妥珠单单抗抗选择性的与高选择性的与高EGFREGFR表达的细胞表面相结合表达的细胞表面相结合 这种选择性的结合使得其更易与这种选择性的结合使得其更易与EGFREGFR呈过表达的肿瘤组织相结合呈过表达的肿瘤组织相结合 目前尚没有证据表明结合程度越高，治疗效果就越好目前尚没有证据表明结合程度越高，治疗效果就越好. . panitumumabpanitumumab和和cetuximabcetuximab的有关数据已显示单价结合越牢固，不良的有关数据已显示单价结合越牢固，不良 反应的发生及严重程度增加反应的发生及严重程度增加. . 3232 尼妥珠尼妥珠单单单单抗抗 : : 总体状况总体状况 Cuba (Accelerated approval, 2002)Cuba (Accelerated approval, 2002) Argentina (2004)Argentina (2004) Colombia (2005)Colombia (2005) Orphan drug status for Orphan drug status for gliomaglioma pts pts granted by FDA and EMEA (2004)granted by FDA and EMEA (2004) Cuba (Regular approval, 2005)Cuba (Regular approval, 2005) China (2005)China (2005) Single patient IND by FDA on March Single patient IND by FDA on March 20052005 Indonesia (SAS, 2006)Indonesia (SAS, 2006) India (2006)India (2006) OFAC License (Sept 2006)OFAC License (Sept 2006) Orphan drug status for pancreas pts Orphan drug status for pancreas pts granted by EMEA (2007)granted by EMEA (2007) Peru (2007)Peru (2007) Gabon & Guinea Conakry (2008)Gabon & Guinea Conakry (2008) Philippines (2008)Philippines (2008) 新药 EGF 疫苗 联合抗EGFr治疗 EGFR TGF EGF 尼妥珠单抗 单克隆抗体 EGF 疫苗 TGF 疫苗 HER-1 疫苗 EG F EGF vaccine 针对针对EGF的免疫应应答 No signal 目前为止在临床试验中得到的结果. 在古巴进行过五项1-2期的临床试验 在古巴、加拿大及英国进行过两项2期临床试验 在古巴正在进行一项3期临床试验 在马来西亚正在进行2-3期临床试验 共有超出500例晚期 肿瘤患者结果过 EGF疫苗的治疗. 产生免疫应答 安全 延长生存 提高生活质量 多项在1-2期在晚期非小细胞肺癌临床试验结果的荟萃分析 所有疫苗治疗的病人的生存时间与同时期的历史对照相比有明显延长 疫苗组 ( n=83 ) 平均: 9,83 months 中位: 8 months 对照组 (n=163) mean: 6,2 months median: 4,1 months log rank test: p=0.0001 G. Gonzlez et al: human Vaccines3:1, 8-13, 2007 * p0.05 compared to Vaccine Group Median Survival by Anti- EGF Ab Response and Treatment Group Clinical Trial Sponsored by CIM 一线化疗 EGF 肿瘤疫苗: 每 月用药一次，再 免疫 最佳支持治疗最佳支持治疗 EGF 肿瘤疫苗: 共注射5次 随机化 IIIB及IV期 NSCLC n = 80 40 疫苗组 40 对照组 评估 -免疫原性 - 安全性 -生存 古巴的EGF疫苗2期临床试验 Neninger E et al: JCO, 26 (9), 2008 Clinical Trial Sponsored by CIM 疫苗治疗组的病例生存时间较对照组明显延长. Log Rank Test: p = 0.0124 Group平均生存时间 (months) 中位生存时间 (months) 疫苗组18.5311.47 对照组7.555.33 ANTIBODY TITERS SURVIVAL 最优方案: 疫苗-化疗-疫苗(V Ch V)试验 评评估 -3 / 0 / 7 / 14 / 21 / 28 CPM POLYCHEMOTHERAPY 4-6 CYCLES EGF-VACCINE EGF VACCINE EGF VACCINE BSC 4x 剂剂量, 4 个注射部位 CPM（治疗疗前） Montanide ISA51 作为辅为辅 助 次注射间隔为14天 V Ch V 方案 Neninger E. et al, CCR, submitted. Clinical Trial Sponsored by CIM GroupMean (months) Median (months) Vaccine (n=20) 18.7412.8 接受V-CH-V方案治疗的IIIb及IV患者的生存比接受其他治疗生存期延 长 1 year survival rate: 70 %