自身免疫性肝病课件_7

自身免疫性肝病 广州医科大学附属第二医院 风湿科 概述 原因不明 具有一定自身免疫基础 非化脓性炎症性肝病 分类 肝细胞受累：自身免疫性肝炎（AIH） 胆管细胞受累：原发性硬化性胆管炎（PSC） 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 自身免疫性胆管炎（AIC） AMA阴性，ANA、SMA阳性的PBC 中国自身免疫性肝病 自身免疫性肝病相关的自身抗 体自身抗体自身免疫病 抗核抗体（ANA）型AIH 平滑肌（SMA）型AIH 肝肾微粒体1型抗原（LKM1）型AIH 肝细胞胞浆（LC1）型AIH 可溶性抗原（SLA）型AIH 肝-胰（LP）型AIH 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）所以AIH类型 线粒体（AMA）PBS 中性粒细胞核周AIH，PSC 碳酸酐酶（CA）AIC 自身免疫性肝炎 原发性硬化性胆管炎 原发性胆汁性肝硬化 自身免疫性肝炎 AIH以血清转氨酶升高、循环中存在 非器官和肝特异的自身抗体、Ig-G增 高、肝组织学特征性改变（界面性肝 炎、汇管区浆细胞侵润和玫瑰花结样 变）以及对激素和免疫抑制剂有反应 。 美国肝病学会（AASLD）在2010年进一步更新了AIH的诊断和治疗指南。 AIH临床表现 多数起病隐匿 女性多见，约占80%，具有青春期和绝经期前后两个发病高峰 期 临床表现无特异性 可合并肝外表现：不明原因发热、复发性、游走性大关节炎， 还可以有炎症性肠病、甲状腺炎和肾小球肾炎 年轻患者病情较年长者重，对糖皮质激素反应性差，而后者易 用免疫抑制剂控制 AIH分期 nAIH大致可分为以下几个期： n（1）无症状型AIH n（2）有症状型AIH n（3）缓解期AIH n（4）治疗中复发 n（5）代偿期无活动性肝硬化 n（6）失代偿期无活动性肝硬化 n（7）肝功能衰竭 1.自身免疫性肝炎的诊断标准与方法 （1）AIH的诊断基于其相应临床症状与体征、生化、免疫指标异常（AST或ALT ，IgG或-球蛋白升高）、血清自身抗体阳性(ANA）、抗平滑肌抗体（SMA ）、抗肝肾微粒体I型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆I型抗体（LC-I）)以及 肝脏组织学（界面性肝炎）等依据。 此外，诊断AIH前需排除其他可导致慢性肝炎的病因，如:病毒性、遗传 性、代谢性、胆汁淤积性及药物损伤性等（表1）（I类，B级）。 特征 明确可能 肝组织学 中度或重度的界面性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中 央区-汇管区桥接坏死，但需不伴胆管病变或明确的肉 芽肿或其他提示不同病因的主要病因 同“明确”栏 血清生化 检查 血清转氨酶的任何异常，特别是（非排除的）血清碱 性磷酸酶不显著升高。 血清1抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常 同“明确”栏 但如果Wilson病被排除后，可包括血清铜 和铜蓝蛋白浓度异常的患者 血清免疫 球蛋白 总血清球蛋白或-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的 1.5倍 总血清球蛋白或-球蛋白或IgG 浓度超过正常上限的任何升高 血清抗体 血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度大于1:80。同“明确”栏 滴度大于1:40或以上。这些血清抗体阴性 ，但也包括其他特定抗体阳性者 病毒 标志物 甲、乙和丙型肝炎病毒标志物阴性同“明确”栏 其他致病 因素 平均酒精摄入量少于25g/d。最近无已知的肝毒性药物 服用史 酒精摄入量少于50g/d, 最近无肝毒性药 物史。如果有确切的证据表明在戒酒和停 用药物后持续存在肝损坏，摄入较多酒精 的患者或最近服用肝毒性药物的患者也可 包括在内 (2)临床表现、生化、血清免疫学或肝组织学非典型的病例， 建议使用AIH诊断评分系统进行综合评估（表2）（a类， B级） 性别女性+2HLADR3或 DR4+1 ALP(正常上限倍数) ：AST(或ALT) (正常上限倍数)的比 值 3 2.0 1.52.0 1.01.5 +2 +1 其他特异性 自身抗体阳 性 SLA.LC-1, ASGPR, pANCA +2 ANA,SMA或LKM-1滴度1:80 1:80 1:40 15可能1015 60g/d -2治疗后评分确诊 17可能1217 变量标准分值 ANA或SMA1：401分 ANA或SMA 或LKM-1 或SLA/LP 1：80 1：40 阳性 2分* IgG 正常值上限 1.10 倍正常上限 1分 2分 肝组织学 符合AIH 典型AIH 1分* 2分* 排除病毒性肝炎是2分 表3 、AIH简化诊断积分系统 摘自 Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ,et al. Hepatology 2008;48:169-176. *自身抗体：多项同时出现时最多得2分； *肝组织学：“典型”AIH为1.界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润；2.肝细胞穿入现象 (emperipolesis)：炎症活动时可观察到某一肝细胞活跃地渗透到另一个大的肝细胞中，其价值尚不 明了；3.肝细胞玫瑰花结样改变。 “符合”AIH指存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现，但缺乏典型AIH的三项特征。 7：确诊；6：可能 （3）对于常规自身抗体阴性却仍疑诊AIH的患者，建议检测至少包括抗 可溶性肝抗原（SLA）和非典型核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA ）等其他血清学指标（类，B级）。 （4）对于AIH合并多种内分泌功能障碍的患者，建议检测其自身免疫调 节因子（AIRE）基因是否存在特征性突变以排除自身免疫性多内分泌 障碍念珠菌病外胚层营养不良（APECED）综合征（类，C级） 。 n1）、抗核抗体(ANA)： ANA是AIH最常见的 自身抗体之一，约有75的I型AIH患者ANA 阳性，而且有10的AIH患者，ANA是其血 清中唯一可检测到的自身抗体。ANA常与抗 平滑肌抗体(SMA)同时出现，两者同时出现 的阳性率为8590。ANA在AIH中的滴 度一般较高，通常超过1：160。 2.AIH相关的自身抗体 2）、抗平滑肌抗体(SMA或ASMA)： 3.依据自身抗体的AIH分类 AIH根据自身抗体的不同进行分型： ANA和/或SMA阳性者为1型AIH 抗LKM-1和/或LC-1阳性，ANA、抗SMA阴性者为2型AIH 抗SLA阳性， LKM-1、 ANA、抗SMA阴性者为3型AIH 分型的意义在于临床观察中总结相应特征或血清学同质性。建议 常规检测抗LKM-1，从而避免漏诊2型AIH（a类，C级）。 （1）对于所有病因不明确的急性或慢性肝炎患者，包括急性重症肝 炎在内均需考虑AIH的可能（类，C级）。 （2）糖皮质激素治疗3个月无应答的成人患者建议胆管造影检查以排 除原发性硬化胆管炎（PSC）(b类，C级)。 （3）所有儿童AIH患者及AIH合并炎症性肠病（IBD）的成人患者均建 议胆管造影以排除PSC（类，C级）。 （1）AIH免疫抑制治疗指征包括： 血清AST或ALT水平10倍正常上限（ULN）; AST或ALT至少5倍ULN且-球蛋白至少2倍ULN； 肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现（类，A级）。 (2)对于无症状、实验室和组织学轻度异常的成人AIH患者：可考虑行 免疫抑制治疗，但治疗方案应个体化并权衡潜在的治疗风险（a 类，C级）。 （3）对于轻微或无疾病活动的AIH患者或非活动性肝硬化AIH患者： 无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔36个月随访1次 ）（a类，C级）。 （4）对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆 性糖尿病、控制不佳的高血压）的AIH患者或已知不能耐受 泼尼松者:不应给予免疫抑制治疗。但上述AIH患者若肝病 进程加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予 免疫抑制治疗（类，C级）。 （5）硫唑嘌呤在以下患者禁用：治疗前存在严重血细胞减少 者（WBC2.5109/L或血小板50109/L），或已知有巯基嘌 呤甲基转移酶活性完全缺乏者（类，C级）。 （6）无论临床症状严重与否，儿童AIH患者应在确诊后立即启 动免疫抑制治疗（类，C级）。 （1）成人AIH患者治疗方案 泼尼松联合硫唑嘌呤治疗： 泼尼松初始剂量为30mg/d，并于4周内逐渐减量至10mg/d; 硫唑嘌呤为50mg/d或12mg/kg 优先推荐联合治疗方案，特别适用于同时存在下述情况的 AIH患者：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、 情绪不稳及高血压患者。 （1）成人AIH患者治疗方案 大剂量泼尼松单用：初始剂量为4060 mg/d，并于4周内逐 渐减量至20mg/d。 单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶 缺乏、妊娠、恶性肿瘤及疗程小于6个月的AIH患者。 （2）儿童AIH患者治疗方案： 泼尼松联合硫唑嘌呤治疗 泼尼松剂量为12mg/(kg.d)，最大剂量60 mg/d; 硫唑嘌呤为12mg/(kg.d)或6-巯基嘌呤 1.5mg/(kg.d) （类，B级）。 （1）疗程中每36个月检测1次血清AST或ALT、总胆红素和-球 蛋白或IgG水平，以观察是否有改善（a类，C级）。 （2）治疗应维持AST或ALT、总胆红素和-球蛋白或IgG水平降至正 常值，并且肝组织学恢复正常、无炎症活动的表现（a类，C级） 。 （3）建议免疫抑制治疗至少持续24个月，停药前一段时间内患者的 生化指标应已达到缓解（a类，C级）。 7.效果评价 （4）常规治疗过程中出现临床症状、实验室检查或组织学恶化，即治疗失败 的患者，建议给予大剂量泼尼松（60mg /d）单药或泼尼松（30mg /d） 硫唑嘌呤（150mg /d）联合治疗（a类，C级） （5）对于已接受至少36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到 治疗终点的不完全应答患者，建议泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长 期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态（a类，C 级） （6）不能耐受药物（药物毒性）的患者应减量或停用（a类，C级） 治疗终点标准相应措施 缓解 症状消失，血清转氨酶、胆红素和 -球蛋白恢复正常水平，肝组织学复 常或处于非活动性肝硬化状态 在大于6周的时间内逐渐停用泼尼松；撤药 期间每3周检测1次血清天冬氨酸氨基转移 或丙氨酸基转移酶、总胆红素和-球蛋白 的水平，停药后每3月复查1次；之后的1年 内甚至终生，建议每半年复查1次相关实验 室指标 治疗失败 尽管考虑到存在治疗相关并发症，但 临床表现、实验室指标和肝组织学仍 进一步恶化；进行性升高的黄疸、腹 水或肝性病脑 泼尼松60mg/d或泼尼松30mg/d+硫唑嘌呤 150mg/d联合治疗至少1个月；指标改善后 每月将泼尼松减量10 mg ，硫唑嘌呤减量 至50mg直至达到标准化治疗剂量 应答不完全 经23年治疗后，尽管考虑到存在相 关并发症，但临床表现、实验室指标 和肝组织学并无或仅轻微改善；上述 指标并无进一步恶化 泼尼松剂量每月减少2.5mg，直至最低维持 剂量（10mg/d）以防血清AST或ALT的恶 化；激素耐受时，硫唑嘌呤2mg/(kg.d) 可作为替代疗法 药物毒性 进行性发展的容貌严重变化、症状性 骨质疏松、情绪不稳、控制不佳的高 血压、脆性糖尿病或进展性血细胞减 少 药物减量或停用，使用可耐受的药物以合 适剂量维持治疗 表4、初始免疫抑制治疗终点与相应措施 （1）撤药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松硫 唑嘌呤联合治疗，减量并以硫唑嘌呤（2 mg/（kgd）单药维持治 疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予泼尼松小剂量(10mg/d）长 期维持治疗（a 类，C 级）。 （2）对于有AIH复发史、以硫唑嘌呤或小剂量泼尼松长期维持治疗的患 者，建议至少治疗24个月且血清AST或ALT持续正常，经充分权衡利弊 后才可尝试逐渐停药（a类，C级）。 8.撤药后的复发 （1）治疗失败的成人AIH患者在考虑换用其他药物如：环孢素、他克莫司或 吗替麦考酚酯之前，应先予以大剂量泼尼松（60mg /d）或泼尼松（30mg /d）硫唑嘌呤（150mg /d）联合治疗（a类，B级）。 （2）吗替麦考酚酯或环孢素是在治疗失败的患者中应用最多的试验性替代免 疫抑制剂。目前吗替麦考酚酯（2g /d）的应用前景最佳（a类，C级） 。 （3）病情恶化的、依从性良好的初治AIH儿童患者，建议增加其泼尼松和硫 唑嘌呤的服用剂量。此类患者有可能成为肝移植的候选者（a类，C级） 。 9.应答不完全患者的替代性药物治疗 自身免疫性肝炎 原发性硬化性胆管炎 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎 PSC是慢性胆汁淤积性疾病，其特征 为肝内外胆管炎症和纤维化，进而 导致多灶性胆管狭窄。 n大多数患者最终发展为肝硬化、门 静脉高压和肝功能失代偿。 n目前尚无有效的治疗药物，肝移植 为终末期PSC的惟一有效治疗手段 。 胆汁淤积表现：碱性磷酸酶（ALP ）和谷氨酰转肽酶 （GGT）升高 胆管造影：显示典型的多灶性狭窄和节段性扩张的胆 管改变 除外继发性硬化性胆管炎 诊断 MRC与ERC在PSC诊断中的价值 磁共振胆管造影（MRC）与内镜逆行胆管造影（ERC ）诊断PSC的准确性分别为83%和85%、敏感性分别为 80%和89%、特异性分别为87%和80%。 MRC为无创检查，可以避免接受放射线。ERC为有创 检查，有可能发生多种潜在的严重的并发症，如胰 腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等。 MRC可能漏诊仅有早期改变的PSC，对于严重的肝纤维 化患者，MRC会表现为轻度的肝内胆管改变，从而导 致误诊为PSC ERC对于MRC显示不理想的大胆管病变，有较好的诊断 价值 建议对于怀疑为PSC的患者首先行MRC，不能确诊时可 考虑内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP） 尚无治疗PSC的有效药物 治疗的主要目标为PSC的相关并发症，包括：脂溶性 维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌 肝移植是终末期PSC惟一有效的治疗手段。 治疗 熊去氧胆酸（UDCA） n可以改善PSC的生化指标 n但对于死亡率及肝移植率无改善 免疫抑制剂及其他药物 目前的研究尚未证实糖皮质激素、其他免 疫抑制剂及其他药物对PSC治疗有效 当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上 腹痛或生化指标恶化时，需考虑行内镜治疗 “显著狭窄”定义为：胆总管狭窄至直径1.5mm或 肝胆管狭窄至直径1.0mm 常用的方法有括约肌切开、导管或球囊扩张、支架置 入等 内镜治疗 n经内镜和（或）经皮治疗效果不佳的显著狭窄患者， 如果无肝硬化，建议行手术治疗，5年和10年的生存 率分别为83%和60%。 手术治疗 肝移植 肝移植是终末期PSC惟一有效的治疗手段 适应证：门脉高压、慢性肝衰竭、生活质量降低、难 治性细菌性胆管炎、皮肤瘙痒、早期胆管癌 PSC肝移植后5年生存率可达85%，但有20%25%的患 者在术后510年复发 自身免疫性肝炎 原发性硬化性胆管炎 原发性胆汁性肝硬化 I期：胆 管细胞 炎症期 II期：小胆管 增生期 III期：肝 纤维化期 IV期：肝 硬化期 原发性胆汁性肝硬化（PBC）的患者AMA的阳性率较高 AMA亚型抗体相关疾病阳性率 M1梅毒100% SLE50% 进行性系统性硬化症, SS,RA515% 血栓形成,习惯性流产常见 M2PBC(高滴度)96% 其他慢性肝病(低滴度)30% 进行性系统性硬化症(低滴度)725% M3药物性狼疮100% M4PBC(常伴M2阳性,活动期,晚期PBC)55% M5SLE,自身免疫性溶血性贫血少见 M6药物性肝炎100% M7急性心肌炎,心肌病60%,30% M8PBC(常伴M2阳性,活动期PBC)55% M9PBCM2阴性患者(早期PBC)82% PBCM2阳性患者3744% AMA亚型抗体种类及其疾病相关性 诊断 鉴别诊断 1. 如病人有难以解释的ALP升高（超声示胆管正常），进行AMA检查有 极大价值。 2. AMA阳性结合生化有胆汁淤积的表现，无其它原因可解释时，可作 出PBC的诊断，肝活检组织学检查有助于诊断。 3. AMA阳性而ALP正常的者，应随访并每年进行肝功能检查。 4.患者无其它原因可以解释的ALP升高（超声上胆管正常）和 AMA阴性，此时应进行免疫球蛋白的测定，甚至肝活检组织 学检查。如果AMA阴性或AMA呈现低滴度的弱阳性或病人的生 化以转氨酶升高为主时，肝活检对于明确PBC的诊断或排除 PBC的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁 淤积，大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段， 仅凭组织学表现难以作出PBC诊断。 所有肝功能异常的病人均应进行特异性的治疗。至今尚无应用 免疫抑制剂治疗延长PBC患者寿命的报道，熊去氧胆酸（UDCA ）尽管不能降低患者对肝移植的需求，但可全面改善胆汁淤积 的血清生化指标，延缓病人需要进行肝移植的时间，并有可能 延长患者寿命。 目前唯一有效的药物 免疫调节作用 显著改善胆汁淤积的生化指标，但不延缓PBC病程进展 剂量13-15mg/kg/d，分次或一次顿服 如果同时应用胆汁酸螯合剂（消胆胺），二者应间隔4小时以上