相关性小血管炎课件

ANCA相关性血管炎的诊治 血管炎的分类模拟图 血管炎的分类树状图 感染因子直接介导的 血管损伤或功能变化 肿瘤细胞介导 的血管损伤 抗中性粒细胞胞浆抗体 介导的血管损伤 抗内皮细胞抗体 介导的血管损伤 病理性细胞免疫反应和 肉芽肿所致的血管损伤 病理性免疫复合物 沉积于血管壁 概 念 n 系统性血管炎（Systemic Vasculitis）是一组以 血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性疾病 。临床表现因受累血管的类型、大小、部位及 病理特点不同而表现各异。其常累及全身多个 系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局 限于某一脏器。系统性血管炎常累及的部位为 皮肤、肾脏、肺、神经系统等。 n本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多 数属疑难杂症。 病因与发病机制 n 大多数血管炎的病因至今不明，其发 病机理也多不清楚。目前认为血管炎 的发病机制主要是感染原对血管的直 接损害和免疫异常介导的炎症反应 临床表现 n 一般症状：发热、体重下降、乏力、 疲倦、厌食。 n肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、上 颌或肢体的间歇性跛行。 n皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨 麻疹等。 n神经系统：头痛、中风、视力改变、单 或多外周神经炎。 n呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺 泡炎、肺内结节、肺侵润病变。 临床表现 n肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿 沉渣、坏死性肾小球肾炎 n消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血 、肝酶升高。 n化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、 WBC升高、血小板减少、低补体血症、高 r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。 nANCA阳性。 n抗内皮细胞抗体阳性 临床表现 n系统性血管炎无特异性的临床表现 n上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但 用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多 个系统受累，反应急性期炎症反映的指标 （血沉,CRP等）异常时，应高度怀疑血管 炎的存在，进一步做相应的检查以确诊。 n皮肤粘膜 n肌肉骨骼和四肢 n周围神经 n呼吸道 n肾脏 n胃肠道 n中枢神经系统 n血管 网状青斑网状青斑 红斑红斑 丘疹丘疹 溃疡溃疡 溃疡溃疡 溃疡溃疡 坏死坏死 斑疹斑疹 瘀点和瘀斑瘀点和瘀斑 溃疡溃疡 结节红斑结节红斑 n皮肤粘膜 n肌肉骨骼和四肢 n周围神经 n呼吸道 n肾脏 n胃肠道 n中枢神经系统 n血管 n皮肤粘膜 n肌肉骨骼和四肢 n周围神经 n呼吸道 n肾脏 n胃肠道 n中枢神经系统 n血管 n皮肤粘膜 n肌肉骨骼和四肢 n周围神经 n呼吸道 n肾脏 n胃肠道 n中枢神经系统 n血管 n憋气 n咯血 n肺动脉高压 n动脉瘤 n皮肤粘膜 n肌肉骨骼和四肢 n周围神经 n呼吸道 n肾脏 n胃肠道 n中枢神经系统 n血管 n高血压 n尿沉渣异常 n蛋白尿 n坏死性肾小球肾炎 n皮肤粘膜 n肌肉骨骼和四肢 n周围神经 n呼吸道 n肾脏 n胃肠道 n中枢神经系统 n血管 n腹泻，恶心或呕吐 n腹痛 n出血 n肝酶升高 n皮肤粘膜 n肌肉骨骼和四肢 n周围神经 n呼吸道 n肾脏 n胃肠道 n中枢神经系统 n血管 n头痛 n视力改变，颅神经病变 n中风 n癫痫 n意识改变或思维障碍 n皮肤粘膜 n肌肉骨骼和四肢 n周围神经 n呼吸道 n肾脏 n胃肠道 n中枢神经系统 n血管 n杂音 n无脉 血管炎的特殊表现 动脉瘤 n大动脉炎（Takayasu Arteritis） n巨细胞动脉炎/颞动脉炎 n结节性多动脉炎 n白塞氏病 血管炎的特殊表现 咯血 n大动脉炎（Takayasu Arteritis） n巨细胞动脉炎/颞动脉炎 n韦格纳肉芽肿 nChurg-Strauss综合征 n显微镜下多血管炎 n白塞氏病 血管炎的特殊表现 心梗 n大动脉炎（Takayasu Arteritis） n巨细胞动脉炎/颞动脉 n韦格纳肉芽肿 nChurg-Strauss综合征 n显微镜下多血管炎 n白塞氏病 血管炎的特殊表现 肺毛细血管炎和肺间质纤维化: n韦格纳肉芽肿 nChurg-Strauss综合征 n显微镜下多血管炎 病 理 n血管炎可以累及体内任何血管，根据侵 润细胞的种类与病理特点可分为： n白细胞破碎性血管炎； n淋巴细胞肉芽肿性动脉炎； n巨细胞血管炎； n坏死性血管炎。 n这些病变构成血管狭窄或管壁瘤样变， 使局部组织缺血。 诊 断 n如出现无法解释下列情况应考虑血管炎 的可能： n多系统损害； n进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高； n肺部多变阴影或固定阴影/空洞； n多发性单神经炎或多神经炎； n不明原因发热； n缺血性或淤血性症状和体征； n紫癜性皮疹或网状青斑； n结节性坏死性皮疹； n无脉或血压升高； nANCA阳性； n抗内皮细胞抗体阳性； n血管炎的诊断标准只是分类标准 n系统性血管炎的诊断需根据临床表现、实 验室检查、病理活检资料及影像学资料包 括X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断 ，以确定血管炎的类型及病变范围。 血管炎的表现 SKLEN临床表现 nS表示皮肤（skin） nK 表示肾脏(kidneys) nL 表示肺(lungs) nE 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat), nN表示神经（nerve） 如有以上3个系统受累应考虑血管炎 诊断 Classification the Chapel Hill Consensus Conference of 1994 Large-vessel vasculitides (2) Medium-vessel vasculitides (2) Small-vessel vasculitides (many) ANCA-associated (5) Non-ANCA-associated (many) Large Vessel Vasculitides (2) Takayasus arteritis Giant cell arteritis Medium Vessel Vasculitides (2) Polyarteritis nodosa (PAN) Kawasakis disease = Mucocutaneous LN syndrome Small Vessel Vasculitides (many) ANCA-associated (5) Wegeners granulomatosis (WG) Churg-Strauss syndrome (CSS) Microscopic polyangiitis (MPA) Drug-induced ANCA vasculitis (丙基硫氧嘧啶,肼苯哒嗪,青霉 胺,别嘌呤醇,柳氮磺胺吡啶) Renal limited vasculitis (局限性肾脏血管炎) Small Vessel Vasculitides (many) Non-ANCA-associated (many) 感染相关性 (HBV, HCV, HIV, CMV, EBV) CTD相关性 (RA, SLE, BD, SS) 药物相关性(皮肤白细胞破碎性血管炎) Henoch-Schonlein紫癜 Goodpasture综合征 冷球蛋白血症性血管炎 炎性肠病性血管炎 荨麻疹性血管炎 副肿瘤性血管炎 CTD相关性小血管炎 DM SLE SSc Bechets Syndrome T= 0 T = 24h T= 48h Henoch Schonlein Purpura 白细胞破碎性血管炎 冷球蛋白血症性血管炎 nANCA相关性血管炎（ AAV ） ANCA相关的疾病 n韦格纳肉芽肿（WG） n显微镜下多血管炎（MPA） nChurg-Strauss综合征 n局限性肾脏血管炎 (Renal Limited Vasculitis) n炎性肠病、全身免疫性疾病和感染 n药物诱导的ANCA相关性血管炎 AAV的基本病理特征 nWG和CSS血管周围有肉芽肿形成。 n急性期:中性或嗜酸粒浸润/中性粒细胞碎 裂，慢性期:小血管纤维化,管腔狭窄。 n肾脏最易受累，92肾小球可见新月体形 成，64.3%患者新月体比例50，半数以 上伴肾小球毛细血管袢节段坏死。绝大多 数存在严重的肾小管间质病变。 n皮肤活检常可见到白细胞破碎性血管炎。 AAV的基本病理特征 AAV的基本病理特征 AAV的发病机制 n细胞因子的作用(IL-1, TNF-a) n抗内皮细胞抗体(AECA) n细胞间粘附分子(ICAM-1和VCAM-1) nT细胞、B细胞的作用 n诱导PMN细胞凋亡增加 n环境(SiO2)及药物(PTU,DHE)因素 ANCA致病机理 主要抗原：蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO ） 其他抗原：乳铁蛋白（LF）、组织蛋白酶G（CG）、 人白细胞弹力蛋白酶（HLE） 、 BPI 防御素、溶菌酶、天青杀素等 发病机制：ANCA中性WBC释放Ag 血管内皮C炎症 ANCA的检测及应用 检测方法： 间接免疫荧光法 （IIF） 筛选试验 酶联免疫吸附法（ELISA）确证试验 其他：固相放免、免疫印记、免疫沉淀、 斑点杂交、流式细胞术等 C-ANCA C-ANCA 胞浆弥漫性分布均匀的 颗粒样染色，并在核叶 之间有重染者称之为胞 浆型，其靶抗原主要是 PR3(85-90%) 注：箭头处为淋巴细胞 P-ANCA P-ANCA 中性粒细胞呈环绕细 胞核周围的胞质亮染 ，表现为粒细胞核周 的阳性荧光染色者称 为P-ANCA，其靶抗 原主要是MPO。 ANCA的IIF分型及意义 pANCA （核周型） cANCA （胞浆型） a ANCA （非典型型） 靶抗原 相关疾病 髓过氧化酶（MPO） LF、CG、HLE等 Churg-Strass综合征 显微镜下多血管炎 局限性肾脏血管炎 炎性肠病、SLE 蛋白酶3（PR3） Wegener肉芽肿 BPI，其他？ 囊性纤维化、RA ？ 感染性疾病 ANCA阳性的临床意义 nANCA阳性结果对正确的临床诊断十分有意义 n免疫荧光检测阳性结果作用有限 n50 %90%的ANCA相关血管炎患者ANCA阳性 nANCA持续阳性,但疾病活动的临床指征消失，不 一定表明需要持续治疗 n一个ANCA阴性的临床稳定期患者，ANCA再次 阳性是疾病活动的危险因素 nANCA滴度上升的阳性预测值IIF法57；ELISA 为71 ，ANCA滴度上升的患者中，6个月内39 复发 ，ANCA滴度上升是疾病复发的危险因素之 一 n组织病理学是大多数诊断的金标准 ANCA在AAVs中的阳性率 n1020的活动性、未经治疗的韦格纳 肉芽肿患者ANCA阴性 n局限性的韦格纳肉芽肿30以上的患者 ANCA 阴性 n2030的显微镜下多血管炎患者ANCA 阴性 n40 50Churg-Strauss综合征ANCA阴性 受累系统统表现现 全身发热发热 、体重减轻轻、乏力 肌肉骨骼肌痛、关节节痛 皮肤高出皮肤的紫癜，荨荨麻疹 肾脏肾脏蛋白尿、血尿、肾肾功能不全 坏死性肾肾小球肾肾炎 呼吸道呼吸困难难，咳嗽，咯血 肺部浸润润，ILD，肺出血 神经经系统统周围围神经经病变变（单单神经经炎 ） ANCA相关血管炎的临床特征 特征WGMPAChurg-strauss Syn ANCA阳性率8090%70%50% ANCA抗原PR3MPOMPOPR3MPOPR3 肉芽肿肿病变变有无有 ENT+ 眼部受累眼眶假性肿肿瘤 巩膜炎、色素膜炎 少见见少见见 肺部受累结节结节 、浸润润空洞 、 肺泡出血 肺泡出血嗜酸，肺泡出血 肾脏肾脏结节结节 性坏死性 肾肾小球肾肾炎 结节结节 性坏死 性 肾肾小球肾肾炎 结节结节 性坏死性 肾肾小球肾肾炎 心脏脏受累少见见少见见心衰 周围围神经经病变变10%58%78% 嗜酸性细细胞 轻轻度无显显著 ANCA相关性血管炎临床特征 Wegeners Granulomatosis 30s-40s为高峰年龄, 任何年龄都可. 上呼吸道肉芽肿 (鼻窦炎, 耳炎, 鼻衄),下呼 吸道症状(咯血), 可累及眼, 鼻和其他器官 34%患者可出现中枢和外周神经病变 肾损害(肾小球肾炎),急性肾衰 单纯激素治疗不能阻止病情进展, 75%的患者 对CTX有效. Wegeners Granulomatosis 韦格纳（Wegener）肉芽肿 Churg-Strauss Syndrome 过敏性肉芽肿性血管炎. 中年发病, 平均年龄 44岁. 哮喘, 嗜酸性粒细胞增多(10%), 神经病变 (手套和袜套样,单/多发 ). 肺(哮喘, 咯血, 浸润). 血管炎通常发生在哮喘的头3年. 60%-70%的患者p-ANCA阳性. Churg-Strauss Syndrome Microscopic Polyangitis (MPA) 50岁发病, 男性略占优势 累及小动脉, 小静脉和毛细血管. 特征性表现为皮肤-肺-肾综合征 (最常见的 皮疹为可触及的紫癜) ANCA阳性率为80%; 其中60%为p-ANCA, 40% 为c-ANCA. Microscopic Polyangiitis Alveolar hemorrhage in microscopic polyangiitis AAVsAAVs诊断流程诊断流程 不明原因的多系统病变不明原因的多系统病变 完整的病史及体格检查完整的病史及体格检查 评估系统累及的情况评估系统累及的情况 血、尿常规，血血、尿常规，血CrCr，胸片，胸片，CTCT， 血清学检查血清学检查 ANCAANCA（IIF+ELISAIIF+ELISA） 符符 合合 诊诊 断断 标标 准准 诊断不明确诊断不明确 治治 疗疗 皮肤、肾脏、肺组织活检皮肤、肾脏、肺组织活检 NoNo 鉴别诊断 n其他类型血管炎 n感染（分枝杆菌、真菌、放线菌、梅毒） n恶性肿瘤（肺癌、结外淋巴瘤、浆细胞病） n毒品的使用（经鼻吸可卡因） n变应性支气管炎、嗜酸细胞性白血病 n其他自身免疫病（肺出血-肾炎综合征、 SLE） 血管炎病情活动情况的评估 n伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS） nOlsen等制定的血管炎活动指数（VAI） nKallenberg等制定的韦格纳肉芽肿的疾病 活动评分标准 伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）(4周内) 1.系统性表现 无 不适 关节痛/关节炎 发热（38.5） 发热（38.5） 过去一月内体重下降 （12Kg） 体重下降（2Kg） 2.皮肤表现 无 梗死 紫癜 其他皮肤血管炎 溃疡 坏疽 多发肢端坏疽 3.粘膜/眼 无 口腔溃疡 生殖器溃疡 结膜 葡萄膜炎 视网膜渗出 视网膜出血 4.耳鼻喉 无 流涕/鼻塞 鼻窦炎 鼻衄 结痂 外耳道渗出 中耳炎 新近耳聋 声嘶/喉炎 声门以下受累 3 （最高总分） 0 1 1 1 1 2 3 6（最高总分） 0 2 2 2 2 4 6 6（最高总分） 0 1 1 2 4 6 6 6（最高总分） 0 2 2 4 4 4 4 6 2 6 8.肾脏 无 高血压（收缩压90mmHg) 蛋白尿（+或0.2g/24h) 血尿（+或10RBC/Hp） 肌酐125249mol/L 250499mol/L 500mol/L 肌酐上升10% 9.神经系统 无 器质性意识模糊/痴呆 癫痫发作（非高血压所致） 脑血管意外 脊髓损伤 周围神经病变 多发运动单神经根炎 5.胸部 无 呼吸困难/喘息 肺部结节或纤维化 胸腔积液/胸膜炎 炎性渗出 咯血/肺出血 大咯血 6. 心血管 无 杂音 新近出现的心跳漏搏 主动脉关闭不全 心包炎 新近心肌梗死 慢性心衰/心肌病 7.腹部 无 腹痛 血性腹泻 胆囊穿孔 肠梗死 胰腺炎 6 （最高总分） 0 2 2 4 4 6 6 6 （最高总分） 0 2 4 4 4 6 6 9（最高总分） 0 3 6 9 9 9 12（最高总分） 0 4 4 8 8 10 12 12 9（最高总分） 0 3 9 9 9 6 9 说明：各系统评分有最高限，超过单项 最高分以最高总分计，各单项总评分最高 63分。 15分以上为活动。 治疗原则 n治疗方案个体化 n激素+免疫抑制剂联合治疗 n特殊疗法（生物制剂、静脉丙种球蛋 白冲击、血浆置换、透析、特异性免 疫吸附 ） n防治感染、维持治疗、避免复发 药物治疗 n诱导缓解 n维持缓解 n复发治疗 诱导缓解 nCTXGC为标准治疗方案。 n能诱导大多数(70-85)患者病情 缓解，1年存活率增加至70-99。 n强的松为1mg/kg/d，4-6W，病情控制 后，可较迅速减量，治疗6个月可减 至10mg/d，以10mg/d维持1.5-2年。 n重症患者（肺出血、小动脉和/或肾小 球毛细血管袢纤维素样坏死、新月体 性肾小球肾炎）可给予甲基强的松龙 1.0g/d3-5天冲击治疗后改口服。 nCTX：口服：2mg/kg/d(1-3mg/kg/d)， 至少1年。静脉：0.75/m2/m；0.6/次 2周，连续6月；之后23月1次，维 持1.5-2年。 诱导缓解 CTX治疗 nMeta-analysis, 202例患者。 nCTX：375-1000mg/m2/次, 疗程6月-1年。 完全缓解：112/191(58.6%)， 部分缓解：23/191(12.0)， 复发：68/135(50.4%)， 无反应：40/115(34.8%)。 n口服CTX更容易诱导缓解（92.7%）,且具有更低的 感染和白细胞减少的发生率(有统计学意义)。口 服复发率更高，但无统计学意义。 EUVAS，Nephrol Dial Transplant, 2001,16:2018-2027 其他免疫抑制剂 n硫唑嘌呤（AZA） 2mg/kg/d n甲氨蝶呤（MTX） 5-25mg/w n霉酚酸酯（MMF ） 1.5g/d n来氟米特（LEF） 20mg/d EUVAS CYCAZAREM David Jayne, et al. N Engl J Med, 2003; 3: 3644 n口服剂量为2mg/kg/d, 从诱导治疗开始1年 可减为1.5mg/kg/d，维持1-2年。 n比较12月CTX加AZA维持与3月CTX加AZA维持 治疗的疗效，发现两组患者在生存率、复 发率、疾病活动度和维持肾功能方面无差 异，后者副作用少，但无统计学差异。 n支持患者病情缓解后及早使用毒性较低的 免疫抑制剂AZA。 EUVAS CYCAZAREM NORAM n开放，随机，前瞻性，对照。 n激素+MTX vs 激素+CTX，随访18月。 n结果显示：两种方案的诱导缓解率相似： MTX组为83，CTX组为84，但MTX组的复 发率高。 nMTX可作为CTX的替代药物治疗早期的AAV。 n目前推荐MTX治疗仅限于Scr177umol/L。 Arthritis Rheum, 2005; 51: 256Arthritis Rheum, 2005; 51: 256 nStegeman等MMF(2g/d)治疗13例WG，全部患 者均缓解，3例随访5-10个月后病情复发， 10例随访14个月均维持完全缓解。 nNachman等MMF治疗12例血管炎，除1例外其 他患者临床血管炎评分明显改善，6例获得 完全缓解，但有4例症状很快复发。 nJayne在11例患者的预试验中已证实MMF有 效，毒性低，用于维持治疗1.5-2.0g/d或 0.75-1.0g/d约1-2年。 Ann Rheum Dis. 2007 Jun;66(6):798-802 Nephrol Dial Transplant. 2005 Dec;20(12):2725-32 Nephron Clin Pract. 2006;102(3-4):c100-7 MMF治疗AAV LEF治疗AAV n54例WG，26例LEF治疗, 28例MTX治疗。 nLEF组中, 平均7月后有6例患者复发 nMTX组,平均6月后有13例患者复发, 复发 率高于LEF组(P=0.037)。 nLEF组中, 4例患者中断治疗，2例高血压 ，1例周围神经病，1例白细胞减少。 n30mg/d的LEF 能有效防止WG复发, 但注 意不良反应的发生。 Rheumatology (Oxford). 2007 Jul;46(7):1087-91 静脉免疫球蛋白治疗AAV nMartinez对22例AAV,静脉丙球治疗9月,13 例患者完全缓解, 1例部分缓解,7例复发, 1例治疗失败。缓解的14例中,8例疗效持续 到24周，7例有轻度不良反应。 nJayn等对34例持续活动的血管炎患者在经 典免疫抑制治疗后，被随机地分到静脉丙 球组和安慰剂组，17例患者中14例病情缓 解，安慰剂组中，17例患者中仅有6例患者 病情改善。3个月后两组复发率相似。 Arthritis Rheum. 2008 Jan;58(1):308-17 QJM. 20