医学文库网干燥综合征合并甲状腺疾病福建医科大学附属第二医院免疫内科课件

干燥综合征合并甲状腺疾病研究进展 福建医科大学附属第二医院免疫内科 林 玲 2009年9月南昌 自身免疫病临床谱复杂，误漏诊常难自身免疫病临床谱复杂，误漏诊常难 避免，其伴发病多是复杂临床谱的原因之避免，其伴发病多是复杂临床谱的原因之 一。如何寻找自身免疫病与伴发病二者的一。如何寻找自身免疫病与伴发病二者的 相关表现及共性迹象，予以早期识别，对相关表现及共性迹象，予以早期识别，对 避免误漏诊至关重要。本文重点简述干燥避免误漏诊至关重要。本文重点简述干燥 综合征伴甲状腺疾病的诊治若干问题，以综合征伴甲状腺疾病的诊治若干问题，以 期共同提高临床决策能力及诊治水平。期共同提高临床决策能力及诊治水平。 干 燥 综 合 征 干燥综合征（Sjogrens syndrome）是一种以侵犯泪腺、 唾液腺等外分泌腺体，具有高度 淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结 缔组织病，其免疫性炎症反应主 要表现在外分泌腺体的上皮细胞。 干燥综合征干燥综合征 各系统受累各系统受累 型肾小管 性酸中毒 成年 人腮 腺炎 肝功能 损害 胆汁性 肝硬化 周期性低 血钾性麻 痹 慢性胰腺炎 甲状 腺功 能减 退 萎缩性 胃炎 肺间 质性 病变 干燥综合征的多系统受累 n甲状腺病变 n主要表现为甲状腺功能减退症 和桥本氏甲状腺炎 n甲状腺和唾液腺有相同的致 病性抗原，甲状腺滤泡上皮细胞 和唾液腺的上皮组织发生相似的 自身免疫反应。诸多研究证实原 发性干燥综合征和桥本氏甲状腺 炎在病理学上甲状腺与腮腺有着 相似的病理改变。 自身免疫性甲状腺炎 （Autoimmunethyroidtis, AIT） n主要包括四种类型： （1）甲状腺肿型，过去称慢性淋巴细胞性甲状腺炎 或桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis ,HT） （2）甲状腺萎缩型（atrophic thyroidtis,AT） （3）无症状甲状腺炎（Silent thyroiditis） 无痛性甲状腺炎（painless thyroiditis） （4）产后甲状腺炎（Postpartum thyroiditis PPT ） 桥本甲状腺炎 （Hashimoto thyroiditis,HT） n发病机制： HT是公认的器官特异性自身免疫病，具有一定的遗传倾向； 本病的特征存在高滴度的TPOAb及TgAb； TPOAb具有抗体依赖介导的细胞毒作用和补体介导的细胞 毒作用 细胞毒性T细胞和Th1型细胞因子也参与了炎症损伤的过程； TSH受体刺激阻断性抗体（TSBAb）占据TSH受体促进甲状腺的 萎缩和功能低下； 碘摄入量是影响本病发生发展的重要环境因素，特别是碘摄入 量增加可以促进隐性患者发展的临床甲减。 桥本甲状腺炎 （ Hashimoto thyroiditis, AIT） n本病的病理分三期（HT）： 隐性期：甲功正常，无或轻度甲功 TPOAb（+） 甲状腺功能减低期：亚临床或显性甲减 甲状腺萎缩期：临床显性甲减，甲状腺内淋巴浸润 甲状腺内大量淋巴细胞，滤泡破坏 桥本甲状腺炎 （ Hashimoto thyroidtis, HT） n患病率： 我国患病率1.6% ，国外报道患病率3%-4%，国内外 报道女性人群TPOAb10%。 干燥综合征合并甲状腺疾病 n流行病学 n发病机制 n临床特征 n诊治要点 近年来匈牙利学者研究报告，在1517例弥漫性 结缔组织病合并桥本氏甲状腺炎，Graves发生率 为8.2%，但干燥综合征和混合性结缔组织病 合并两者的发生率分别为24%和10%。 流行病学流行病学 发病机制发病机制临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 Zeher M et.JClinRheumatol. 2006Mar;25(2):240-5 另一方面，在426例所有甲状腺病中，3%伴有 系统性自身免疫病特别是51%的桥本氏甲状腺炎（ HT)及16%Graves病（GD）有任一种的系统性自身 免疫病：MCTD、SS、SLE、RA、SSc及PM/DM在HD中 较GD常见，前者分别占20%、17%、7%、4%、2%、 2%，后者分别占2%、5%、5%、1%、1%、1%。 流行病学流行病学 发病机制发病机制临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 Zeher M et.JClinRheumatol. 2006Mar;25(2):240-5 新近意大利学者报道：202例女性系统性硬化症 中，亚临床甲减3.2%，临床甲减14.5%，TPOAb 阳性2.7%。 流行病学流行病学 发病机制发病机制临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 Alessandro Antonelli et al.European Jourual of Endocvinolosy 2007,156:431-437 以色列学者综述国际上多个研究组报告： SLE患者较正常人群有更高的甲减患病率（3.9% 、4.3%、5.7%、9.5%、8.8%、6.6% 、21%vs1%） 。 流行病流行病 学学 发病机制发病机制临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 Miry Blich et al. lMAJ 2004,6:6218-220 土耳其学者报道： 类风湿性关节炎 TPOAb阳性率 15.9% 高于对照组2.6% TgAb阳性率 12.3% 高于对照组1.8% Irfan Yavasogln et al.Autoimmunity 2009,42(2):168-169 2009年匈牙利Zeher M等研究479例干燥综合征 患者95例存在甲状腺功能异常（21.25%），其中 30例为桥本氏甲状腺炎，18例为Graves病。 流行病学流行病学 发病机制发病机制临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 Zeher M et al.JThyroid, 2009 Jan,19(1):39-45. 桥本氏甲状腺炎在混合性结缔组织病，干 燥综合征和类风湿性关节炎患者发生率较高 ，分别为21%，7%，6%，而Graves病仅2.5%， 3%，1.6%。 流行病流行病 学学 发病机制发病机制临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 综上所述，干燥综合征合并自身免疫 性甲状腺疾病在弥漫性结缔组织病中发生 率较高，特别是合并桥本氏甲状腺炎，提 示两者在发病机制中存在一定的共性。 发病机发病机 制制 流行病学流行病学临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 u现研究已公认人类白细胞抗原(HLA)DR3、DR5、 B8 以及DQ1与干燥综合征的易感性相关。 uAITD患者的甲状腺细胞中，多具有 HLA DR抗 原。该抗原的表达可激活自身混合淋巴细胞反应 。 发病机发病机 制制 流行病学流行病学临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 u干燥综合征多发于女性，成年女性患病率为 0.5%-1.0%，好发年龄在30-60岁，男、女性之比 约为 1：10； u而AITD亦为女性多见，其中桥本氏病90发生 于女性。 发病机发病机 制制 流行病学流行病学临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 u在AITD免疫反应的启动和维持中有细胞因子如 IL-1、IL-6 、 TNF- 及TNF-等的参与。IL-1 、TNF- 及TNF-等对甲状腺的细胞功能有抑 制作用。 uss患者唇腺的TNF-、IL-1 mRNA表达增高；泪 腺、唾液腺的IL-1、IL-2、IL-6及TNF- 表达增加 。 发病机发病机 制制 流行病学流行病学临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 u病毒感染：外源性逆转录病毒，如人类 T细胞淋巴病毒I型(HTLV-I)、HIV等与干 燥综合征的发病有关系。 uAITD与逆转录病毒也存在密切关系。 提示：环境因素在两者之间存在共性。 发病机发病机 制制 流行病学流行病学临床特征临床特征 诊治要点诊治要点 国内研究： 将41例原发性的SS分为甲状腺功能异常 (15例)与甲状腺功能正常(26例)二组。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 唐福林等. J中华风湿病志,1998,2(2):71-74. 实验室检查方面， 在15例甲状腺功能异常患者中，13例(31.7) T3 和或T4降低，7例(46.7)TSH升高，2例 (13.3)T3 、T4 正常而单纯TSH升高。 41例患者中，9例检测了抗甲状腺抗体TGA 和TMA ，有5例(556)抗甲状腺抗体升高，其中TGA升高2例 ，TMA升高5 例，TGA、TMA同时升高2例。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 唐福林等. J中华风湿病志,1998,2(2):71-74. 甲状腺功能正常和异常的干燥综合征实验检查比 较 ： 合并甲状腺功能低下的干燥综合征患者，ESR增 快，-球蛋白增高和白蛋白降低更为明显。 甲状腺功能低下和正常的干燥综合征患者，两组 在ANA、RF、抗SSA和抗SSB抗体的阳性率等方面 均无差异。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 唐福林等. J中华风湿病志,1998,2(2):71-74. l国内研究： 36例干燥综合征患者中，20例甲状腺功 能正常。16例存在功能异常。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 黄菁梅,张学武,贾园,穆荣,栗占国. 中华风湿病学杂志,2002,6(6):456-458. 20例正常组中有单纯性甲状腺肿大4例， 1例患 者月经紊乱1例表现为心悸、窦性心动过缓。5例 偶有活动后心悸、胸闷。 16例存在功能异常者，其中T3、T4 均降低者2例 ，T3、T4先升高后降低者1例，T3 、Td4均升高者1 例，单纯T4降低者1例，单纯T3 降低者11例。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 黄菁梅,张学武,贾园,穆荣,栗占国. 中华风湿病学杂志,2002,6(6):456-458. 两组比较： 4例病人检测了TGA、TMA，甲状腺功能异 常组中3例TMA升高，2例TGA升高，正常组 1例均正常。10例病人检测TSH，甲状腺功 能异常组5例，3例升高，2例正常，正常组 5例均在正常范围。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 黄菁梅,张学武,贾园,穆荣,栗占国. 中华风湿病学杂志,2002,6(6):456-458. 国内研究 279例pSS患者有82例合并pSS-ATD，其中 13例以甲状腺功能减退表现为首发症状。 合并Graves病8例占287 ， 合并甲状腺机能减退症56例占2007， 合并亚临床甲减18例占645。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 .于学满,王晓非. J辽宁医学杂志,2008,22(2):69-70. 82例pSS-AITD中 ANA 4878(4082) 抗SSA抗体 4146(3482) 抗SSB抗体 3293(2782) 抗Sm抗体、抗dsDNA、抗rRNP抗体均阴性，高球 蛋白血症发生率为6463(5382)。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 .于学满,王晓非. J辽宁医学杂志,2008,22(2):69-70. Thyroid Dysfunction in Primary Sjgrens Syndrome: A Long-Term Followup Study Arthritis 49(6):804-9 137例PSS，21例合并AITD，其中20例为HT ，1例为Graves，和9例非自身免疫性甲状 腺疾病（2例为甲减，6例为甲状腺腺瘤和1 例甲状腺肿） 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 DArbonneau F et alJ Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9 137例PSS， 仅Anti-TPO阳性15例（10.9%） 仅Anti-TG阳性4例（2.9） 两者均阳性20例（14.6） 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 DArbonneau F et alJ Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9 RF，抗SSA在PSS合并甲状腺疾病组 和无合并组差异存在统计学意义； ANA、抗SSB、HLA-DR3在两组比较没 有显著性差异。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 DArbonneau F et alJ Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9 实验室检查方面，甲状腺功能异常 组血红蛋白下降及-球蛋白、免疫球蛋 白G升高与甲状腺功能正常组比较有显著 性意义。 抗SSA、抗SSB、抗RNP的阳性率等方 面差异无显著性。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 Nakamura H et al . J Endocrinol Invest , 2008 Oct;31(10):861-5. 综上，干燥综合征合并甲状腺疾病以 甲减多见，特别是桥本氏甲状腺炎。甲亢 少见。 流行病学流行病学发病机制发病机制 诊治要点诊治要点 临床特临床特 征征 首先，干燥综合征的诊断标准： 哥本哈根诊断标准（1976） 欧洲诊断标准（1992） 2002年国际诊断标准 流行病学流行病学发病机制发病机制 临床特征临床特征诊治要 诊治要 点点 n2002干燥综合征国际诊断标准 n2007版中国甲状腺疾病诊治指南（中华医学 会内分泌学分会） n临床表现、体征、影像、器官功能的生化指 标、免疫血清学ANAs、TRAb、TPOb、TGAb、 THAb 流行病学流行病学发病机制发病机制 临床特征临床特征诊治要 诊治要 点点 n意大利学者报道： 干燥综合征及类风湿性关节炎患者甲状腺素抗体（ THAb）阳性的发生率高于自身免疫性甲状腺病， 而且进展更快，较TPOAb、TGAb出现更早： SS RA HT GD 1998-1999 50% 26% 20% 32% SSRAGDHT TPOA-、TGAb-、but THAb+ can be predictive of Subsequent HT in SS and RA 流行病学流行病学发病机制发病机制 临床特征临床特征诊治要 诊治要 点点 RMRuggeri et al.J Endocrinology lnvest 2002,25:447-454. 在临床诊断中，还应注意以下问题： 1.许多桥本氏病患者伴有肌肉骨骼症状半数 以上有血沉增快、RF及ANA显示假阳性。 2.当使用抗甲状腺药物治疗时，极少数可能出 现类似s