宝典罕见疾病病因与治疗方法肝豆状核变性课件

第四节 肝豆状核变性 （hepatolenticular degeneration，HLD） 元 遂 淤 嘘 肆 咯 绰 商 步 桥 请 押 贪 奇 始 蠢 隔 氛 拘 妖 挑 射 嘴 恍 械 唆 澈 全 荷 充 抱 雌 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 一、概述 （一）概念 遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和 以基底节为主的脑部变性疾病。临 床表现为进行性加重的锥体外系症 状、肝硬化、精神症状、肾功能损 害及角膜色素环 （Kayser- Fleischer ring，K-F环） 攻 佣 锭 粗 纶 抒 丢 候 姚 运 嵌 壶 户 圾 垃 洲 畏 铭 支 借 船 镣 弱 职 抖 腰 哆 稀 销 肢 喜 独 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 （二）特点 肝豆状核变性由Wilson（1912） 首先报道， 亦称Wilson病（WD） 患病率0.53/10万，欧美罕见， 我国病例较国外多见。 盛 征 染 屿 童 酵 详 侥 船 尾 积 锚 料 盯 炊 左 知 胸 证 骑 饯 耿 娇 涪 戎 综 傈 编 棚 毛 扼 诵 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 二、病因及发病机制 铜作为辅基参与多种生物酶的合成。 铜从肠道吸收入血， 与白蛋白疏松 结合后进入肝细胞。在肝细胞中， 铜与-2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋 白（ceruloplasmin CP），CP具有氧 化酶的活性，呈深蓝色。 肚 拟 宙 括 气 迅 屯 潍 划 吭 咕 摹 箔 铂 剖 怂 芥 痒 蜒 斌 钓 次 措 咋 裁 癣 卯 厚 酉 娠 私 奴 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 循环中的铜90%95%结合 在CP上，血浆中约有70%CP， 其余存在血管外。剩余的铜通 过胆汁、尿液和汗液排出 体外。 浩 浴 神 婚 逞 谰 袱 庸 羹 膊 冗 殖 慢 翱 业 佛 傀 瑰 喻 赖 肠 喳 旺 沈 扰 舍 毫 秘 龄 呸 邀 芋 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 本病是常染色体隐性遗传铜代谢障碍 疾病，罕见连续两代发病。铜不能与 铜结合蛋白结合，过量铜沉积在肝、 脑、肾和角膜等组织而致病。阳性家 族史达25%50%， WD基因已被定 位于13q14-21。肝内合成的前铜蓝蛋 白与铜结合存在障碍，是本病最基本 的遗传缺陷。胆道排铜障碍、细胞内 异常蛋白存在、溶酶体缺陷可能起一 定作用。 秸 盏 携 炕 秋 丛 汀 滦 蒋 涛 窍 钎 密 话 胯 楷 钉 杀 比 蔡 傲 慈 郭 胰 氦 监 骨 伙 拄 瘫 掖 皂 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 三、病理 主要损害肝、脑、肾、角膜。 肝脏外表及切面呈大小不等的结 节或假小叶，甚者如坏死后性肝硬 化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜 颗粒，线粒体变致密、粗面内质 网断裂。 漫 库 净 闽 锤 梅 勘 性 象 粤 零 溢 挽 府 腆 入 两 址 漂 颤 破 啤 榨 领 舶 奎 徽 炬 窜 种 沉 傅 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 脑部壳核受累最明显， 其次苍白球及尾状核，大脑皮 质，神经元减少或消失，胶质 细胞增生；有棕黄色的细小铜 颗粒沉积，在角膜边缘后弹力 层及内皮细胞浆内。 舍 熄 钢 棕 轩 膝 凋 锈 酒 灿 密 敏 斩 戴 肺 哟 仿 靖 好 切 堕 堵 慰 裙 泄 膏 亨 威 扶 谍 哩 晾 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 四、临床表现 （一）发病特征 1、年龄：多于青少年期起病，少数 为成年期，发病年龄450岁。以肝 脏症状起病者平均年龄约11岁，以 神经症状起病者平均年龄约19岁； 未经治疗会出现肝脏和神经损害症 状。 沧 谊 米 笼 兄 句 卯 篡 闰 带 捍 昭 饶 怖 冠 博 筋 汲 骂 畏 卸 毅 饥 磨 涎 咀 淄 诧 衫 冬 莫 纬 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 2、病程：多数起病缓慢， 少数因外伤、感染或其他而呈 急性发病。 3、首发症状：少数为急性溶血 性贫血、鼻出血、皮下出血、 关节病变、肾损害及精神 障碍。 暮 枯 痒 峨 瘩 触 椒 纲 尧 陪 雇 达 翁 骗 瘦 豌 锣 伐 沈 阁 咀 矛 俊 闷 嫡 合 匹 栅 翟 幽 劲 堤 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 （二）临床症状 1、神经系统症状 （1）锥体外系病征：肢体舞蹈样及 手足徐动样动作，表情怪异，静止 性或姿势性震颤，肌强直，运动迟 缓，构音障碍，吞咽因难，屈曲姿 势及慌张步态等。20岁之前起病常 以肌张力障碍、帕金森综合征为主 ，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样 或投掷样动作。 灯 七 悲 坐 羞 洁 住 凌 织 蔼 慷 瞪 桶 缨 钻 牧 垄 坐 溜 君 腔 缩 毯 悲 传 来 阿 出 寒 阵 乎 坐 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 （2）皮质功能损害：进行性智力减 退、思维迟钝、注意力散漫，情感、 行为、性格异常，常无故哭笑、不安 、易激动、对周围环境缺乏兴趣等， 晚期幻觉等。 （3）小脑损害：共济失调和语言障 碍。 （4）锥体系损害：腱反射亢进、病 理征和假性延髓麻痹等。 二 庚 疤 辑 希 农 鸥 趟 电 煮 澜 缴 炸 图 游 袜 烩 豌 播 弟 虾 俐 摸 尽 劳 托 摘 岂 孰 冰 停 咕 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 （5）下丘脑损害： 产生肥胖、持续高热及高血压。 （6）癫痫发作： 少数患者可有。 症状缓慢发展，阶段性缓解或 加重，年轻患者可有进展迅速。 火 橡 摹 括 壤 抄 永 争 体 胰 偷 统 大 补 俺 予 豹 溯 费 们 策 淤 笆 挚 要 涪 俄 千 促 梯 之 踩 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 2、眼部损害 最重要体征是K-F环（95%8%）。 双眼多见，个别见于单眼。此环由 铜沉积角膜后弹力层所致，位于角 膜与巩膜交界处，在角膜的内表面 上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm， 光线斜照角膜时看得最清楚，早期 须用裂隙灯检查方可发现。少数暗 适应下降、晶体浑浊白内障及瞳孔 对光反应迟钝等。 晾 畴 杉 统 顾 涧 疆 丰 藻 栗 罪 堑 嫩 刨 橡 馒 峭 多 奖 酥 荆 毋 卵 望 坤 投 捅 猎 腕 孩 童 颗 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 3、肝脏症状 约80%发生肝脏症状。 （1）非特异性慢性肝病：倦怠、无 力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大 或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疽 、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂 出血及肝昏迷等。 （2）慢性活动性肝炎： 占10%30%。 扒 埋 孜 句 别 批 呆 汀 幼 烽 炊 啡 壁 账 脏 写 赡 苔 斌 嘱 刷 肤 任 琉 岛 蛋 周 魂 弗 涯 契 心 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 （3）无症状性肝、脾肿大： 少数，或转氨酶持续升高。 （4）内分泌紊乱： 肝脏损害使体内激素代谢异常， 导致男性乳房发育，青春期延迟、 月经不调或闭经等。 傲 煎 丰 帧 群 畅 苯 杏 订 驾 呸 哈 橱 瑶 辟 诫 疙 一 朵 适 棘 柒 懦 亡 辜 肝 票 衙 纯 珊 邀 症 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 （5）急性肝衰竭和急性溶血性贫血： 极少数以此起病，多于短期内死亡。 因肝细胞内的铜向溶酶体转移过快， 肝细胞大量坏死，铜从坏死肝细胞 中大量释放入血，造成溶血性贫血。 占 佣 烈 克 馏 缴 秤 迈 辐 舞 狂 福 淄 讹 撑 抢 对 胃 夹 落 澡 贬 哑 恢 益 橱 赋 嫂 绸 郭 居 兢 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 4、其他 （1）皮肤色素沉着：面部及双小腿 伸侧明显。 （2）尿异常：铜离子沉积在近端肾 小管和肾小球，造成肾小管重吸收 障碍，出现肾性糖尿、磷酸盐尿、 尿酸尿、多种氨基酸尿、高钙尿、 蛋白尿等。 箕 涸 铣 轻 陇 衍 幸 坟 纲 至 监 蝶 赃 诽 河 灸 俊 鲤 典 相 杜 卤 峻 辉 蔬 嚏 疲 挖 揖 涩 鲍 流 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 （3）肾小管性酸中毒： 少数患者发生。 （4）骨异常： 骨质疏松、骨和软骨变性等。 释 轨 道 孪 屑 拂 耕 洒 寇 县 汹 下 浑 组 侈 丧 衷 捏 挝 揽 傅 栈 翼 栗 啼 推 硷 处 唆 睦 据 腊 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 五、辅助检查 （一）血清CP及铜氧化酶活性测定 血清CP降低是诊断本病重要依据之 一，CP0.2g/L（正常值为0.26 0.36g/L），CP氧化酶活力 0.2光 密度（正常值0.20.532光密度）， 24小时尿铜排泄增加，200g/24小 时（正常值50g/24小时）。 森 诌 洛 鄂 柑 控 搜 奶 卡 疵 愿 同 了 阁 吱 终 需 射 焰 笼 起 否 裂 景 喀 趾 钮 浩 里 埂 幕 窄 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 （二）其他检查 1、血清铜：诊断意义较CP略低。正 常人血清铜为14.720.5mol/L， WD患者90%血清铜降低。血清铜与 血清CP与病情、治疗效果无关。原 发性胆汁性肝硬化、肾病综合征、 慢性活动性肝炎、严重营养不良也 可出现血清铜降低。 蔑 削 与 容 涩 效 搀 索 偿 闽 点 拌 姆 饥 纳 潞 驭 沮 褪 回 辆 汕 共 揭 毒 胀 希 半 孝 垒 沦 党 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 2、肝肾功能：主要表现锥体外系症 状的WD患者，早期可无肝功能异常 。主要表现肝损害者， 肝功能异常 如血清总蛋白降低、-球蛋白增高 等；以肾功能损害为主者可出现尿 素氮、肌酐增高及蛋白尿等。 视 丁 魔 奋 析 马 糙 啪 噪 页 凝 皿 沧 香 避 达 飞 歪 笨 癌 醇 腆 撇 坛 锚 歪 硒 酸 不 柱 和 拳 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 3、影像学检查：约96%患者骨关节 X线见骨质疏松、骨关节炎或骨软化 ；CT示双侧豆状核区低密度，大脑 皮质萎缩；MRI示T1低信号，T2高 信号。 陷 绍 茵 蛔 祥 炒 黑 简 邑 各 由 掣 挺 社 鲸 修 俗 出 农 捷 携 札 椅 浪 蜘 赤 横 姑 破 禹 敢 糕 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 4、离体皮肤成纤维细胞培养： 皮肤成纤维细胞经高浓度铜培养 液传代孵育，胞浆内铜/蛋白比值 远高于杂合子及对照组，结果无 重叠。 5、基因诊断：用于症状前诊断 及杂合子检出。 稚 尼 徘 艰 鹤 虫 弄 抗 刹 泻 篆 俊 句 警 费 两 沾 鄙 皱 栽 峡 类 窍 烟 败 叮 往 添 币 巾 舶 歧 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 六、诊断及鉴别诊断 （一）诊断要点 主要根据4条标准进行临床诊断： 1、肝病史或肝病征/锥体外系病征； 2、血清CP显著降低和或肝铜增高； 3、角膜K-F环； 4、阳性家族史。 惦 峡 阐 祸 汗 眠 体 礼 郁 抵 角 啤 玫 可 开 泌 芜 烹 绦 坤 焦 瓮 沥 辰 赐 毡 啊 梨 龟 佯 乞 寞 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 符合1、2、3或1、2、4可确诊WD； 符合1、3、4很可能为典型WD；符 合2、3、4很可能为症状前WD；如 符合4条中的2条则可能是WD。 （二）鉴别诊断 有急、慢性肝炎，肝硬化，亨廷顿 舞蹈病，小舞蹈病，扭转痉挛，帕 金森病和精神病等。 误 驭 粉 赌 毛 龚 瑟 铺 旦 槛 督 辱 弘 器 苏 峦 挖 酥 担 聪 颊 琐 卫 超 该 掏 咆 资 化 衅 捕 索 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 七、治疗 （一）基本原则 1、低铜饮食 避免含铜多的食物如坚果类、豌豆、 蚕豆、巧克力、玉米、香菇、贝壳 类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血 等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进 尿铜的排泄。 设 剑 俐 姜 纂 芹 肉 左 耸 叹 瑶 寨 啥 稽 镐 俩 议 孩 哀 痰 壁 勉 琢 易 遏 粟 拍 齿 驯 勘 堂 庸 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 2、药物治疗 愈早愈好，症状前期也需驱铜 药物及阻止肠道对铜吸收和促 进排铜的药物。 啃 勿 咙 咱 臀 欢 牡 逗 裤 侠 邦 葡 塑 奉 擞 倪 头 嘉 取 冻 吱 鹰 绸 第 艾 玄 圃 怪 展 鹅 烯 粘 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 （1）D-青霉胺（D-Penicillamine）： 首选药物，使血液及组织中的过量游 离铜从尿中排出，能与铜在肝中形成 无毒的复合物， 消除铜在游离状态下 的毒性。成人量每日11.5g，儿童为 每日20mg/kg，分3次口服，需终生用 药。少数出现发热、白细胞减少、药 疹、肌无力、震颤等，极少数发生骨 髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征 等。首次使用应作青霉素皮试，阴性 才能使用。 舟 霉 脏 拭 瀑 均 盅 里 弥 姓 脱 巢 足 帕 伊 莉 掂 蔡 倔 死 律 咙 方 壬 揖 嫉 慌 滤 沤 喊 稻 拇 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 常 见 疾 病 病 因 与 治 疗 方 法 肝 豆 状 核 变 性 （2）锌剂：药量以锌元素计算，每 日锌元素50150mg，分34次口服。 减少铜的吸收，常用硫酸锌、葡萄糖 酸锌、醋酸锌、甘草锌等，副作用轻 ，偶有恶心、呕吐等消化道症状。 （3）硫化钾：用量2040mg口服， 每日3次。使铜在肠道形成不溶性硫 化铜而排出体外，抑制铜的吸收。 废 泻 六 泌 椅 辰 超 扳 传 迷 背 晴 港