胰岛素抵抗联结2型糖尿病代谢综合征及心血管疾病的枢纽文库课件

胰岛素抵抗：联结2型糖尿病、 代谢综合征及心血管疾病的枢纽 胰岛素抵抗和-细胞功能减退： 2型糖尿病的发病机制 胰岛素抵抗 (机体对胰岛素的反应减退) 2型糖尿病 (高血糖) -细胞功能减退 (机体胰岛素生成不足) 过早死亡 主要由心血管疾病引起 Haffner SM et al.Circulation.2000;101:975-980. n=195 从2型糖尿病的代谢状况来看， 胰岛素抵抗是2型糖尿病的根本病因 2型糖尿病的发展 2型糖尿病 IGT 糖代谢受损 正常血糖代谢 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100% Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156 50%的2型糖尿病患者在诊断时已发现并发症 视网膜病变 青光眼或 白内障 肾脏病变 神经病变 小血管病变大血管病变 脑血管疾病 冠心病 外周血管疾病 UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837853. UKPDS提示： 传统的药物不能长期稳定控制血糖 Lancet. 1998;352:837-853 同龄组中数值 6 7 8 9 246810 HbA1c (%) 入选年数 传统 格列苯脲 氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素 0 高于正常基线6.2% Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 40 (Suppl l):S21-S25; 1998 UKPDS提示： 传统的药物不能延缓疾病的进展 确诊后年数 -细胞 功能 -12 -10 -8-6 -4 -20246 0 20 40 60 80 100 在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和细胞功能障碍 导致葡萄糖和脂质代谢异常 胰腺 -细胞 胰岛素抵抗 高血糖 胰岛-细胞去颗粒化 减少胰岛素含量 脂肪组织 减少葡萄糖转运， 降低GLUT4活性 脂溶解增加 + - 血浆胰岛素 水平降低 增加葡萄糖输出 增加 TNF 抵抗素 血浆FFA 升高 芬兰队列研究中的7年发生率 *与以前无MI的对象相比P 150mg/dl (1.7mmol/L) 或在治疗者 n HDL : 6.5% HbA1c (%) 个体 (%) 0 20 40 60 80 100 300 mg/L 150300 mg/L 尿蛋白: 0 345678210 1 0.6 0.5 0.4 0.7 0.8 0.9 生存率 时间 (年) 罗格列酮降低微量白蛋白尿 所有患者基线时有微量白蛋白尿的患者 磺脲类 罗格列酮 8 mg/天 Bakris G. J Hum Hypertension, 2003 17:7. -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 52周时ACR的平均变化 (%) 52周时ACR的平均变化 (%) -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 n = 30 n = 121 -35 误差线 = 95% CI -40 -45 -70 -80 Festa A et al. Circulation 2000; 102:4247; Reaven GM et al. Annu Rev Med 1993; 44:121131. 胰岛素抵抗综合征 内皮功能障碍 微量白蛋白尿 高血压 高血糖 血脂紊乱 低纤溶状态 炎症 动脉粥样硬化，心血管病 胰岛素 抵抗 向心性肥胖 Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247. log C-反应蛋白的平均值 1.6 0 01234 代谢障碍的数量 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.6 误差线 =标准误 CRP与胰岛素抵抗综合征组成要素的数量相关 n = 1008 C-反应蛋白 炎症的指数 n发生2型糖尿病的危险因素 (Pradhan et al, JAMA 286: 327-334, 2001) n预测首次心血管事件的价值超过 LDL (Ridker et al N Eng J Med: 347: 1557 - 1565, 2002) 炎症的标志-C 反应蛋白、IR以及2型糖尿病和心血管病 胰岛素抵抗 2型糖尿病 心血管病变 血管炎症 C-RP 治疗组 基线值 (mg/dl) 第24周 (mg/dl) n = 二甲双胍单药治疗1 g/天 所有患者的血糖均控制不理想 *P = 0.026 vs. 基线值 误差柱 = 95% 可信限 Weissman PN, et al. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A28. ADA 2004, Oral presentation 121-OR. -50 -40 -30 -20 -10 0 二甲双胍 1 g/天 +二甲双胍 1 g/天 0.014 0.013 41 二甲双胍1 g/天 +马来酸罗格列酮 8 mg/天 0.013 0.009 49 C反应蛋白平均变化量 (%) 19.1% 马来酸罗格列酮半量二甲双胍与二甲双胍 剂量递增的对照研究(EMPIRE研究)C反应蛋白 Rosiglitazone reduces serum MMP-9 Placebo Total RSG -30 -20 -10 0 10 % change from baseline (error bars = 95%C.I.) -19.1 (95% CI -26.6,-10.9) 26 weeks treatment Haffner et al 2002, Circulation 106:679 罗格列酮对胰岛素抵抗综合征组成要素的多重作用 胰岛素抵抗 持久性改善血糖控制 中心性肥胖 内源性胰岛素，胰岛素原 舒张压 血管炎症标志物 纤溶酶原激活物抑 制剂-1 罗格列酮 HDL胆固醇 小而致密的 LDL胆固 醇 微量白蛋白尿 内皮功能 能否减少心血管事件？能否减少心血管事件？ 马来酸罗格列酮减轻动脉粥样硬化 小鼠低密度脂蛋白受体缺乏模型 LDL-C受体基因剔除 饲以高脂 外加注射血管紧张素2 高血脂、高血压、动脉粥样硬化 外加马来酸罗格列酮组： 高血脂、高血压並未减轻 动脉粥样硬化病变减少60% 马来酸罗格列酮直接防止动脉粥样硬化 奏效并非继发于改善代谢状况 马来酸罗格列酮显著减少LDL-C受体基因剔除 小鼠动脉粥样硬化斑块 44.7% 11.4% 36% 10.6% * * 60 30 0 再狭窄率 (%) *P 25,000 patients being studied: 250 million USD investment uDREAM (collaboration with McMaster Group)(n=4000,3yrs,2006) uADOPT (n=3600,4yrs,2004) uRECORD (n=4000,6yrs, 2008) uVA COOP (collaboration with VA) (n=1700,5yrs,2007) uACCORD (collaboration with NIH) (n=10000,8yrs,2008) uBARI-2D (collaboration with BARI Group) (n=2600,5yrs) uPPAR (c