幼年类风湿性关节炎课件

幼年类风湿性关节炎 概 述 幼年类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)是儿童时期以慢性关节滑膜炎为 特征的、慢性全身性自身免疫性疾病。 2001年国际风湿病联盟儿科委员会将该病统一 称为：幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)。 其临床表现不同于成人类风湿性关节炎，全身 症状更为明显。 病因和发病机制 (一)感染因素 虽有许多关于细菌(链球菌、耶尔森菌 、志贺菌 ）、病毒、支原体和衣原体感染 与本病有关的报道，但都不能证实是诱导 本病的直接原因。 （二）免疫因素 支持JIA为自身免疫性疾病的证据有： 部分病儿血清和关节滑膜液中存在类风湿因子(RF， 抗变性IgG抗体)和抗核抗体(ANA)等自身抗体； 关节滑膜液中有IgG包涵体和类风湿因子的吞噬细胞 (RAC，类风湿性关节炎细胞)； 血清IgG、IgM和IgA上升； 外周血CD4+ T细胞克隆扩增； 炎症性细胞因子明显增高，尤以TH1类细胞因子为著 。 (三)遗传因素 研究最多的是人类白细胞抗原(HLA) ： 具有HLA-DR4、DR8和DR5位点者是JRA 的易发病人群。 其他与JRA发病有关的HLA位点为HLA- DR6 ，HLA-A2等。 也发现一些HLA位点与抗JRA发病有关。 综上所述，JIA的发病机制可能为： 细菌，病毒的特殊成分，如超抗原- 热休克蛋白作用于具有遗传学背景的人群 ，通过具有可变区链 ( V) 结构的T细 胞受体(TCR)，直接激活T细胞，使其活化 、增殖和分泌大量炎症性细胞因子，引起 免疫损伤。 病 理 早期关节病变呈非特异性水肿、充血，纤维蛋白 渗出，淋巴细胞和浆细胞浸润。 反复发作后滑膜组织增厚呈绒毛状向关节腔突起 ，并沿软骨延伸，形成血管翳。 血管翳中大量淋巴细胞和其他单个核细胞聚集， 形成非特异性滤泡，侵蚀关节软骨。 关节面由纤维性或骨性结缔组织所代替，发生粘 连融合，导致关节僵直和变形。 受累关节周围可发生肌腱炎、肌炎、骨质疏松和 骨膜炎。 临床表现 JIA可发生于任何年龄，但 多集中于 23 岁和 912 岁 的儿童。临床可分为 6 型。 (一)全身型(Still型) 又称为变应性亚败， 以幼年者为多，约占JIA的 20。弛张型高热是此型的特征。发热可持续数周至 数月。约95的病儿出现皮疹，呈淡红色斑点或环形 红斑，见于身体任何部位，可有瘙痒。皮疹于高热时 出现，热退后消失，不留痕迹。 急性期常因全身症状而忽视了关节痛或表现一过 性关节炎。 约85有肝、脾及淋巴结肿大，肝功能轻度损害 。伴心包炎和胸膜炎者，其病变轻微，少有发生心内 膜炎者。 可因肠系膜淋巴结肿大而出现腹痛。偶有中枢神 经系统症状，表现为惊厥、行为异常和脑电图异常。 Still病 定义：持续发热2周以上，伴关节炎同时合并 以下中的至少一项症状。 1.皮疹 2.淋巴结肿大3.肝脾肿大4.浆膜炎 应该除外以下情况： 1）银屑病患者 2） 8岁以上HLA-B27阳性的 男性关节炎患儿 3）家族史中一级亲属有HLA -B27相关的疾病 4）两次RF阳性且间隔3月 定义：发热最初6个月有5关节受累 但 除外以下情况： 1）银屑病患者 2）8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎 患儿 3）家族史中一级亲属有HLA-B27相关的 疾病 4）两次RF阳性且间隔3月 5）Still病 (二)多关节炎型 (二)多关节炎型 5个或5个以上关节受累。先累及大关节如踝、膝、 腕和肘，常为对称性。表现为关节肿、痛，而不发红 。 晨僵是其特点。随病情进展逐渐累及小关节：波 及指趾关节时，呈现典型棱形肿胀；累及颞颌关节表 现为张口困难；累及喉杓(环状软骨杓状软骨)可致 声哑、喉喘鸣和饮食困难；累及颈椎可致颈部疼痛和 活动受限；髋关节受累者可致股骨坏死。疾病晚期受 累关节发生强直变形，关节附近肌肉萎缩，运动功能 障碍。 本型可有全身症状(但不及全身型严重)，如低热、 全身不适、轻度贫血等。肝脾、淋巴结可轻度肿大。 根据血清类风湿因子是否阳性，可分为两个亚型 。 关节呈梭形肿胀肿胀，功能受限，常有对称性特 点 1，类风湿因子阳性 占JIA的5一10，起 病于年长儿，类风湿结节常见(表现类似于 风湿性皮下小结)。关节症状较重为其特点 ，半数以上出现关节强直变形。约75的病 例抗核抗体阳性。 2，类风湿因子阴性 占JIA的2530。 起病于任何年龄，类风湿结节少见。关节症 状较轻，仅约1015发生关节强直变形 。约15的病例抗核抗体阳性。 定义 ：发病最初6月内有1-4关节受 累。除外以下情况：1）银屑病患者 2）8岁以上HLA-B27阳性的男性关 节炎患儿 3）家族史中一级亲属有HLA-B27相 关的疾病 4）两次RF阳性且间隔3月 5）Still病 (三)少关节炎型 (三)少关节炎型 受累关节4个。踝、膝等下肢 大关节为好发部位，常呈不对称分布。按临 床表现和预后，可分为2个亚型： 持续型少关节型 ：整个病程关节受累均在4 个以内； 扩展型少关节炎型 ：进展成多关节炎型。 女孩多见，5岁内起病，大关节非对称性受 累，约20%30%发生单侧或双侧慢性虹膜睫 状体炎 ，可致永久性视力障碍甚至失明。 （四）与付着点炎症相关的关节炎 定义：与付着点炎症相关的关节炎，伴以 下至少2项： 骶髂关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱痛 8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿 3）家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾 病 但除外 银屑病；两次RF阳性且间隔3 月 ；Still病 （四）与付着点炎症相关的关节炎 临床变现 见于8岁以上男孩，多累及下肢大 关节，可致关节肿痛和功能障碍。 （五）银屑病型关节炎 定义：1个或跟多的关节炎合并银屑病，或关 节炎合并以下任何2项：指趾炎；指甲凹陷或 脱离；家族史中一级亲属有银屑病 8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿 家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病 两次RF阳性且间隔3月 Still病 （六）未定类的JIA 不符合以上任何一项或两项表现的 辅助诊断 实验室检查的任何项目都不具备 确诊价值，但可帮助了解疾病程度和 帮助除外其它疾病。 (一)炎症反应的证据 血沉增快 急性期反应物增高 ( 如：c反应蛋白、IL-1和IL-6等) (二)自身抗体 类风湿因子(RF)：阳性率与临床分型相关。RF 阳性提示严重关节病变及有类风湿结节（其病 理所见为均匀无结构的纤维素样坏死，外周有 类上皮细胞围绕 ）。 抗核抗体(ANA)：各型JRA的ANA阳性率不一 。全身型、少关节炎型ANA多阴性。其他各 型可达25%75%的阳性率。 (三)其他检查 关节液分析和滑膜组织学检查 可鉴别化脓 性关节炎、结核性关节炎、滑膜肿瘤等。 血常规 常见轻中度贫血，外周血白细胞 总数和中性粒细胞增高，可伴类白血病反应 。 x线检查 早期(病程1年左右)仅显示软组织 肿胀，关节周围骨质疏松，关节附近呈现骨 膜炎。晚期才能见到关节面骨破坏，以手腕 关节多见。 图示：腕、掌指及指间关节间隙变窄，桡骨、月状 骨关节面不规则的破坏。指间关节软组织梭形肿胀 。 诊断和鉴别诊断 JRA的诊断主要依靠临床表现，采用排除 诊断法；晚期关节损害已较突出，则诊断 较易。 全身型需与风湿热、感染性关节炎、骨髓 炎、急性白血病及其他风湿性疾病相鉴别 。 凡关节炎或典型的全身症状持续观察6周以 上，排除了其他疾病后方能作出诊断。 治 疗 尚无特效治疗。若处理得当，至少 75的患儿可免于致残。治疗目的是： 保存关节功能和尽可能减轻关节外症状 ； 对患儿及其家属进行心理支持。 一般治疗 除急性发热外，不主张过多地卧床休息。 宜鼓励患儿参加适当的运动。 采用医疗体育、理疗、中药热浴等措施以 减轻关节强直和软组织挛缩。 定期进行裂隙灯检查以发现虹膜睫状体炎 。 已有关节畸形者，可行矫形术、关节置换 术和肌肉松解术。 双侧全人工关节置换 非甾体抗炎药 水杨酸制剂：以肠溶阿斯匹林(ASP)为代表，开始 剂量为60-90mgkg /日，分4到6次口服。病情缓 解后10-30mgkg /日，维持数月。需定期检测肝 功能和防治胃肠道出血。 其他非甾体类抗炎药(NSAID)：尚无确切证据表明 有另外那一种NSAID比ASP更有效。由于ASP的副 作用较多，其他NSAID的使用逐渐增多。如：萘普 生(10一15mgkg /日，分2次)、布洛芬(50mgkg / 日，分2-3次)和甲苯吡咯酸(Tolmetin，2030mg Kg /日，分3-4次)。 甲氨蝶岭(methotrcxate，MTX) 作用机制不完全清楚。主张早期使用以缓 解症状。MTX每周10mg/M2，可在良好监 测下增至每周30mgM2。MTX起效时间慢 ，约3-12周，病情缓解后仍需维持一段时间 。 MTX副作用：胃肠道反应、一过性转氨酶 升高、胃炎和口腔溃疡、贫血和粒细胞减 少。长期使用可能发生B细胞淋巴瘤。 羟基氯喹(hydroxyclomquine) 缓解症状药，可用于儿童，剂量为 5-7mgkg /日。 糖皮质激素 虽可减轻JRA关节炎症状，但并不能阻止关节破坏， 长期使用副作用太大，而一旦停药将会严重复发。 因此，糖皮质激素不作为首选或单独使用的药物。 应用指针： 非甾体抗炎药物或其他治疗无效的全身型； 虹膜睫状体炎局部治疗失败者。 采用泼尼松每日1-2mgkg，危重病例可用甲基泼尼 松龙冲击(每天5mgkg，连用3天；以后每天 2.5mg/kg连用3天)，后改为泼尼松每天1mgkg口服 。 免疫抑制剂 环磷酰胺(CTX)、 环胞霉素A 硫唑嘌呤 其有效性与安全性尚需慎重评价 柳氮磺胺吡啶(sulfasalasine) 初始剂量为每天10mg/kg，后每 周每天增加10mg/kg，最大量为每 天3050mg/kg，约4周见效。可持 续使用3个月或更长时间。毒副作 用较少。 金制剂 硫代苹果酸金钠(Myochrysine) 每周1mgkg，可以从0.25mg开始逐 渐增加剂量。近13患儿可能有严重 副反应，如粒细胞减少、血尿、蛋白 尿、肝功损害等，此时必须停药。 青霉胺(Penicillamine) 每日l0mgkg。可从小剂量每日 50mg开始，观察疗效，逐渐增加剂 量。 最大剂量每日750mg 。 其他药物 大剂量IVIG：用于治疗难治性全身 型JRA。疗效尚未得到确认。 抗TNF单克隆抗体：能明显缓解 全身症状。 “金字塔”方案 以NSAID为一线药物； 以青霉胺，磺胺柳氮吡啶，抗疟药，金制剂 等慢作用药物(SARD)为二线药物； 以糖皮质激素，甲氨喋呤、免疫抑制剂和正 在进行临床验证的药物为三线药物。 治疗从一线药开始，反应不佳再逐渐 使用二、三线药，构成一个选药“金字塔” 。 “降