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DM diabetes mellitus Date药理学 引言 发病率在全球范围内均呈上升趋势,已成为全世 界发病率和死亡率最高的5种疾病之一。到2009年调查 显示我国20岁以上成年人患病率达9.7%约9200多万人 。到目前糖尿病药物以控制血糖为治疗手段,无法阻 止B细胞的进一步损坏。 糖尿病有二个类型: 1型 (IDDM) ,细胞破坏,胰岛素分泌缺乏; 2型(NIDDM)则是由于细胞功能低下,胰岛素相对 缺乏与胰岛素抵抗(Insulin resistance,INR)。 占患者总数的95%以上。 Date药理学 第一节 胰岛素及口服降血糖药 胰岛素( Insulin) Sir Frederick Grant Banting Date药理学 1965年9月17日,首次在中国人工合成胰岛素。这也是 世界上第一个蛋白质的全合成。这一成果促进了生 命科学的发展,开辟了人工合成蛋白质的时代 Date药理学 来源 1.猪、牛胰腺提取 2.人基因在大肠杆菌表达,其纯化产品与 人Insulin无区别,也称为人 Insulin 3.用苏氨酸取代猪 Insulin第30位的丙氨 酸获得人 Insulin 猪、牛 Insu1in化学结构相似,仅个别氨 基酸不同,猪Insulin与人的 Insulin较 接近,过敏性较少 Date药理学 体内过程特点: 1.po无效,须注射给药 2.主要在肝肾被水解灭活 3.有中、长效制剂(均为混悬液),不能iv( 作用时间见表) Date药理学 药理作用 1.对代谢的影响 (1)降低血糖: 加速葡萄糖的氧化和酵解;促进糖原的合成 和贮存;抑制糖原分解和异生。 (2)能促进脂肪合成并抑制其分解: 减少游离脂肪酸和酮体的 生成,增加脂肪酸和葡萄糖的转运,使其利用增加。 (3)增加蛋白质的合成,抑制蛋白质的分解。 Date药理学 2.其他 可加快心率,加强心肌收缩力和减少 肾血流。 在伴发相应疾病时应予充分注意。 Date药理学 临床应用 治疗I型糖尿病的最重要药物, 对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。 Date药理学 主要用于: 1. I型糖尿病。 2. II型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能 控制者。 3. 糖尿病发生各种急性或严重并发症者,如酮症酸 中毒及非酮症性高渗性昏迷。 4. 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创 伤以及手术的各型糖尿病。 5. 细胞内缺钾者,Ins与葡萄糖同用可促使钾内流 。 Date药理学 不良反应 1.过敏反应 可用其它种属动物的胰岛素代替,高纯度制剂或人Ins更好 。 2.低血糖症 为胰岛素过量所致,严重者引起昏迷、惊厥及休克,甚至脑 损伤及死亡。 3.胰岛素抵抗 可分两型: (1)急性型:并发感染、创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中拮抗Ins 作用之物质增多 (2)慢性型: 临床指每日需用Ins 2OOu以上,且无并发症的糖尿病人。 4.脂肪萎缩 见于注射部位,女性多于男性。 Date药理学 第二节 口服降糖药 包括胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类 、-葡萄糖甙酶抑制剂及餐时血糖调节 剂瑞格列奈等。 发展历史: 1918年,胍,1926,肝毒性而被终 止,但双胍类却是在其基础上诞生的。 1930年,磺胺,1940年(伤寒), 1950s(泌尿)重视;1954第一个磺酰 脲类。 Date药理学 一、磺酰脲类 作用 1、对胰岛直接作用 (1)促进胰岛细胞释放Insulin: 细胞颗粒、胰岛Insulin、胰岛细胞增生 血浆Insulin (2) 胰岛细胞对 Glucose的敏感度 血浆Glucose越高释放Insulin越多 Date药理学 磺酰脲类促进胰岛素释放机制 Date药理学 2.外周组织中 Insulin受体的作用 (1)外周组织Insulin受体数目,并使其敏感 性 抑制 Insulin 所引起的受体数目 3.Glucose转运蛋白 + Glucose进入胞内 被代谢 Date药理学 应用 有一定胰岛功能的非Insulin依赖 型糖尿病且单用饮食未能控制者 对Insulin耐受者 近年来已试用与Insulin联合治疗 而加强疗效 Date药理学 不良反应 发生率:第一代药(36%) 第二代药(24%) 1、低血糖:较Insulin少见,氯磺丙脲与格 列本脲可引起持久低血糖,老人肝、肾功 能不全者易发生 2、胃肠反应:恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 ,发生率达30% 3、大剂量氯磺丙脲可引起精神错乱、嗜睡 、眩晕、共济失调、郁积性黄疸及肝脏损 害 4、皮疹、对光过敏 5、粒细胞、血小板、溶血性贫血等 Date药理学 药物相互作用 1SU与血浆蛋白结合量 保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉 素、双香豆素等 2SU在肝脏的代谢 磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素 Date药理学 药物相互作用: 3SU从肾脏排泄: 水杨酸盐、丙磺舒、别嘌呤醇、保泰 松、磺胺类 4、拮抗SU降糖作用: 糖皮质激素、高血糖素、普萘洛尔、 甲状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药 Date药理学 二、双胍类 甲福明(Metformine)与苯乙福 明(Phenformine,苯乙双胍) Date药理学 机制 对正常人无降血糖作用,对糖尿病人有 降血糖作用: 1Insulin的作用,(Insulin与其受 体结合能力等) 2Glucose从肠胃道的吸收 3周围组织对Glucose的摄取 4糖原异生 5血浆高血糖素 Date药理学 应用: 轻症患者,尤适用于肥胖且控制饮食无效 者 不良反应: 胃肠反应:食欲、恶心、呕吐、腹泻等 苯乙福明易引起乳酸性酸中毒,尤其在肝 功能不良者。很多国家已停用,国内用量 较少,发生乳酸性酸中毒报导不多 Date药理学 三、-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 是从放线菌(Actinoplanes utahensis)培养液中 分离得到 对人体小肠中糖苷酶强烈的抑制作用 糖苷酶是位于小肠黏膜细胞刷状缘内 的一组水解酶(如麦芽糖酶、蔗糖酶、 淀粉酶) Date药理学 所以能抑制餐后的高血糖,并抑制伴随 的胰岛素分泌,改善过度的胰岛素反应 ,使血糖控制在良好状态。 应用: 在以单独饮食治疗控制不佳的患者中, 阿卡波糖可作为第一线治疗药物。 不良反应以胃肠症状为主 Date药理学 四、胰岛素增敏剂 噻唑烷酮类化合物(thiazolidinediones) 一类新型的胰岛素增敏剂,能改善B细胞功 能,显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱,对2 型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。 临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮等。 Date药理学 噻唑烷二酮类 :罗格列酮(文迪雅) 【药理作用】 1改善胰岛素抵抗、降低高血糖。 2改善脂肪代谢紊乱。 3对2型糖尿病血管并发症的防治作用。 4改善胰岛B细胞功能。 Date药理学 选择性激活过氧化物酶体增殖活动受体( PPAR),增加多种蛋白质如葡萄糖转动子4 (GLUT-4)、脂蛋白脂酶等的合成 ,它们在 细胞对胰岛素产生生物反应时参与葡萄糖转 运和利用以及脂代谢过程。 主要用于NIDDM。 直接对胰岛素抵抗进行治疗,可能有助于延 缓疾病的进展和细胞功能衰竭 Date药理学 【不良反应】 有良好的安全性和耐受性,低血糖发生率低。 副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等 。值得注意的是该类药物中的曲格列酮对极少数高敏人 群具有明显的肝毒性,可引起肝功能衰竭甚至死亡。 Date药理学 五、其它 瑞格列奈(repaglinide ,诺和龙 ) 瑞格列奈是第一个用于治疗糖尿病的苯甲酸 衍生物,它通过与胰岛细胞膜上一种种蛋白 质结合, 关闭ATP敏感性钾通道抑制钾离子 外流,造成细胞膜去极化, 导致细胞外钙离 子通过电压依赖性钙通道内流入细胞,细胞 内钙离子浓度升高,刺激胰岛素分泌。 Date药理学 瑞格列奈口服吸收迅速,起效快而持续 时间短,主要刺激餐时胰岛素分泌,因 此可以餐时服用。能有效地刺激胰岛素 的分泌,降低空腹和餐后血糖水平。 主要用于通过饮食、运动及其它药物控 制不佳的2型糖尿病患者, 它可以单独 使用, 也可与二甲双胍联合应用。其 用药原则为“ 进餐服药, 不进餐不服药 ”。 Date药理学 1.正确认识自我,尊重自我人职和谐的基础 2.充分了解职场,努力做到人职匹配 3.适应社会需求与发展,选择最能发挥自己能力特长的
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