外用皮质类固醇激素的合理应用精品课件

外用皮质类固醇激素的 合理应用 内容概要 l皮质激素的地位、药理作用 l影响皮质激素药效的因素 结构与药效 影响吸收因素 l皮质激素效力评估方法和分级 l外用皮质激素的全身和局部副作用 l外用皮质激素的注意要点 快速耐受和交叉反应 使用的时间和频率 封包治疗、含氟激素、减少致皮肤萎缩建议 内容概要 l外用皮质激素临床适应症和禁忌症 l卤米松产品介绍 外用卤米松血浆和尿液水平测定 北京治疗慢性湿疹和神经性皮炎观察 欧洲多中心治疗湿疹观察 卤米松治疗儿童急性湿疹观察 卤米松治疗儿童白癜风观察 历史地位 l肾上腺皮质类固醇激素的发现与使用 是20世纪临床药物治疗学的3项重大发 现(抗菌素、激素和维生素)之一。 l局部外用激素治疗极大地增强了对多 种炎症性皮肤疾患的疗效。 皮质类固醇激素的药理作用 l抗炎、抗过敏 抑制内源性炎症介质的形成和释放 组胺、PG、ICAM(细胞间粘附分子)与脂酶等 抑制细胞因子的产生和释放 IL-1、IL-6、TNF l抗增殖 抑制角质形成细胞的有丝分裂 抑制成纤维细胞DNA合成和毛细血管增生 抑制炎症后期肉芽组织增生 抑制胶原蛋白合成和成纤维细胞增生 l血管收缩 增加血管张力、减少血管通透性，稳定溶酶体膜 l免疫抑制： MC破坏减少、用于某些类型白癜风 糖皮质激素作用机理 糖皮质激素分子糖皮质激素分子 糖皮质激素受体 糖皮质激素基因 炎症因子表达下降炎症因子表达下降 细胞核细胞核 细胞膜细胞膜 基因基因 (DNA) (DNA) 抗炎分子表达增加抗炎分子表达增加 影响药效的因素 l药物的分子结构 l基质 l药物的剂型 l药物的浓度 l用药部位 l疾病的类型 l制剂中的促进剂 l用药的方法（封包） l年龄、性别的差异 超过一定浓度后，疗效不因浓度 的增高而增强 临床疗效： 0.05%卤米松乳膏疗效优于 0.02%丙酸氯倍他索乳膏， 0.05%卤米松软膏的副作用却 低于0.02%丙酸氯倍他索软膏 影响皮肤吸收的主要因素 l结构和部位 阴囊前额大腿屈侧前臂掌跖 粘膜皮肤 婴儿成人 l皮肤角质层水合程度 封包式湿敷、外用软膏或塑料薄膜封包用药可以增加 吸收，但应警惕不良反应 l理化性质 表面活性剂和增加皮肤渗透性的物质可增加吸收 剂型:硬膏软膏霜剂粉剂和水粉剂 皮质类固醇激素效力评估方法1 l血管收缩试验的检测主要评价抗炎活性 亦称变白试验。90%乙醇稀释检测药，制成 不同浓度，在背部皮肤涂0.2ml，封包16h， 观察变白程度和直径，与1%氢化考的松比 较。 l激光多普勒技术测定血流量方法来测定不同 激素效价 l鼠耳背UVB皮炎抑制试验，以涂药量多少， 判断效果。 皮质类固醇激素效力评估方法2 l有丝分裂指数抑制测定主要评价抗增生 作用 该方法比变白试验更容易量化。皮质激素 涂抹动物皮肤，切除受试部位、切片、染色 、并与未受试皮肤比较表皮细胞有丝分裂情 况。 l致萎缩强度测定主要评价抗增生作用。 指定区域皮褶厚度在应用皮质激素前后压 紧测量并精确到毫米，计算厚度百分比，该 效能强度能被定义为产生皮肤减薄的能力。 注：有些药物临床和药理可能不一致 皮质类固醇效力分级 （按血管收缩试验） 效力分类通用名（中文）通用名（英文） 超强效卤米松（澳能）Halometasone 丙酸氯倍他索Clobetaso Propionate 强效氟轻松Fluocinonide 曲安奈德，确炎舒松Triamcinolone Acetonide 莫米松糠酸酯Mometasone Froate 中效氢化可的松丁酸酯Hydrocortisone Butyrate 弱效醋酸氢化可的松Hydrocortisone Acetate 醋酸地塞米松Dexamethasone Acetate The United Kingdom MIMS 皮质类固醇可能引起的全身副作用 l柯兴氏综合症 l假原发性醛固酮增多症 l体重增加、电解质紊乱 l高血压 l糖尿病 l儿童生长发育迟缓 l骨质疏松 l消化性溃疡与胃炎 l感染（病毒、细菌、真菌、寄生虫） 与皮质类固醇全身副作用相关因素1 l与肾上腺皮质受抑制程度相关因素 类固醇效能强度、药物穿透能力、药物 浓度、涂药面积、封包与炎症程度 lHPA（丘脑-垂体-肾上腺）轴抑制与剂 量相关 成人50100g/w, 2w；儿童10 20g/w, 2w l与药物种类相关 氯倍他索每周14克的小剂量可致肾上腺 抑制，未经封包的病人亦可引起柯兴氏 综合症 与皮质类固醇全身副作用相关因素2 l与患者健康状况相关 糖耐量异常病人强效皮质激素局部封包 治疗会出现高血糖的糖尿 l与药物使用的方法有关 封包使用角层水化，增加皮损面积约 40%，提高药效可达100倍，增加透皮吸 收的危险 皮质类固醇可能引起的局部副作用 l多毛症 l酒渣鼻 l口周皮炎 l色素改变 l眼压增高 l青光眼 l白内障 l瘀斑性紫癜 l皮肤萎缩 l皮质类固醇性痤疮 l过敏性、接触性皮炎 l毛细血管扩张 l皮肤感染（病毒、细 菌、真菌、寄生虫） 皮质类固醇外用的快速耐受现象 l此作用是外用皮质激素的常见反应 l长期使用可引起快速耐受 l快速耐受即外涂皮质激素，30h内可抑制表 皮有丝分裂和DNA合成，若重复使用，快 者数日内出现DNA合成反跳性增加，超过 原来水平，对药物应答快速下降 l即使发现快速耐受的早期症状，72小时内 撤换激素往往并不能避免快速耐受现象继 续产生 l采用轮换疗法，即先用强效皮质激素2 3W后，改用其他等级的皮质激素 TachyphylaxisTachyphylaxis又译为快速减效反应又译为快速减效反应 皮质类固醇外用的交叉反应 l同一个病人使用不同的皮质类固醇出 现过敏反应，表明皮质类固醇间可能 存在交叉过敏反应 l病人未接触过该皮质类固醇，但发生 过敏现象，提示存在交叉过敏反应 l研究发现皮质类固醇的交叉反应与甾 核环上C17、C21的结构有关 皮质类固醇外用最佳时间 l最佳时间晚上 Pershing提出外用皮质激素发生最 大的活性是在午夜，与内源性皮质醇 最低水平在午夜相一致 经皮肤表面进入皮肤最大量在2小 时内，最明显血管收缩作用在6小时 皮质类固醇外用持续时间 l应用持续时间 尽量4W 强效皮质激素Bid显效后改每周 末q12hX3次，可免耐药及反跳 强效的激素要密切观察 皮质类固醇外用应用频率 l应用频率 尚无任何研究表明增加每天涂药 次数，可缩短增生性，炎症性皮肤 病疗程； 夜间将激素涂抹在浸湿的皮肤， 封包/不封包，比白天使用多次者经 济，且疗效好；白天使用时涂抹少 量润滑剂 封包治疗 l适应症： 有些皮肤病，如银屑病、单纯性苔藓样变、手部皲裂 角化性湿疹。封包给药可提高疗效达100倍之多，封包 使角层水合作用，可增加皮表面积约40%，并可在角 质层形成小的储存库，可停留数天； l使用方法： 封包前浸湿患处；在皮肤干燥之前揉搓使药物渗入皮 损；用塑料布覆盖，包裹治疗区域；用胶带封好边缘 ；至少保持6小时；不推荐使用1类超强皮质激素；忌 大面积应用。 l不良作用： 感染、毛囊炎、滤泡炎、粟粒疹；热交换差、气味不 佳；易致皮肤萎缩 皮质类固醇氟化与非氟化区别 l通常在甾体基本骨架结构的6位，9位添加 氟，一般活性增加的同时副作用也增加 l针对氟化皮质类固醇强调 应用面积应10%体表面积 使用时间23周 非高危部位使用 急性症状控制后及时更换强度较弱的药物 减少外用皮质激素致萎缩等的建议 l避免在高危部位：面部、腋窝、臀缝、乳房及高危人 群慎用超强效及卤化皮质激素 l避免同时使用维甲酸类药物； 维甲酸可诱发表皮细胞增生，增加胶原形成； 可拮抗皮质激素致萎缩作用而不影响其抗炎作用 l宁可正确使用一种激素制剂，也不要频繁更换各种制 剂 l不可当化妆品使用； l复方制剂由于含多种配方成分，在增加临床疗效的同 时可相应减弱了配方中单一成分的疗效如激素 临床的使用范围 对激素反应良好的代表性病种 l接触性皮炎 l湿疹 l特应性皮炎 l脂溢性皮炎 l虫咬性皮炎 l单纯性痒疹 l光敏性皮炎 l神经性皮炎 l局限性瘙痒症 l寻常型银屑病 l盘状红斑狼疮 l扁平苔藓 临床的使用范围 对激素反应良好的代表性病种 l斑秃 l白癜风 l环状肉芽肿 l结节性痒疹 l剥脱性唇炎 l掌跖脓疱病 l类脂质渐进性坏死 l痘疮样水疱病 l家族性慢性良性天疱疮 禁忌和不宜采用的范围 l感染性的皮肤病 l遗传性皮肤病 l血管性皮肤病 l角化性及萎缩性皮肤病 l皮肤肿瘤 l对激素过敏者 卤米松Halometasone 16位甲基取代平衡了9 位卤素取代的问题， 即：减少了水纳潴留 的副作用 9位卤素取代产生了最 大的抗炎作用，但也 增加了水纳潴留的副 作用 引入C1C2双键可提高抗 炎活性4倍，并减少了水 纳潴留的副作用 2位氯取代位置 独特，决定了 卤米松奇妙的 疗效安全比 以氢化可的松为母核考察卤米松构效关系 卤米松安全高效 抗炎效力 副作用 强 弱 强弱 卤米松 某些副作用较 大的皮质类固醇 某些抗炎效力较 弱的皮质类固醇 卤米松血浆皮质醇水平检测值 （每天外用10克0.05%卤米松） 徐洁，等.临床皮肤科杂志1998；27（5） ng/ml 天数 徐洁，等.临床皮肤科杂志1998；27（5） g/24h 天数 卤米松尿液皮质醇水平检测值 （每天外用10克0.05%卤米松） 对付皮炎湿疹等顽疾症 状，需要超强效力 卤米松治疗慢性湿疹和神经性皮炎 l神经性皮炎和慢性湿疹往往需要长期治疗 l在长期治疗过程中，一些中、弱效外用皮 质类固醇的疗效常常降低，不能取得满意 结果 l卤米松为新一代合成超强效外用皮质类固 醇，用于治疗慢性湿疹和神经性皮炎 慢性湿疹48例 神经性皮炎44例 张建中，等.临床皮肤科杂志2001；30（1） 卤米松治疗慢性湿疹和神经性皮炎 张建中，等.临床皮肤科杂志2001；30（1） % n=48n=44 卤米松治疗慢性湿疹和神经性皮炎 1周见效者80例（86.96%） 如能延长用药时间，治愈 率可能进一步提高 所有病人用药4周均无 副作用报告 张建中，等.临床皮肤科杂志2001；30（1） 奇妙的疗效/安全比 卤米松霜国际临床对照研究 l717位非感染急性湿疹患者 333名接受卤米松治疗 l28个治疗中心 奥地利 德国 荷兰 瑞士 南斯拉夫 Yawalkar SJ, et al. J Int Med Res. 1983;11 Suppl 1:1-7. 卤米松治疗大多数皮炎 89.7%“好”或“很好” 急性接触性皮炎 特异反应性皮炎 钱币状皮炎 脂溢性皮炎 起效时间快 安全性高 不会引起皮肤萎缩 不会引起经皮吸收所致 全身副作用 Yawalkar SJ, et al. J Int Med Res. 1983;11 Suppl 1:1-7. 奇妙的疗效/安全比 卤米松治疗银屑病和慢性湿疹 l55名银屑病或慢性湿疹患者 l62%的患者病程5年以上 l使用0.05%卤米松38103天 l对疗效与耐受性作出评估 Weitgasser H,et al.J Int Med Res 1983;11Suppl 1:34-7 卤米松治疗慢性湿疹 Weitgasser H,et al.J Int Med Res 1983;11Suppl 1:34-7 显效率 湿疹：89% 银屑病：73% 使用卤米松38103天 未观察到皮肤萎缩 未观察到皮质醇经皮吸收相关 的系统反应 未观察到接触部位的皮肤变应性 仅有4%的患者局部短暂有瘙痒感 奇妙的疗效/安全比 儿童用药 l最好不用： 二丙酸倍他米松 二丙酸氯倍他索 双醋二氟松 l卤米松可短期连续应用，不超过2周 唐曙，赵佩云。中华皮肤科杂志1997；30：291 卤米松治疗儿童急性湿疹 l60名患儿均小于10岁（18名3岁以下 ） l非感染性急性湿疹 急性特应性皮炎 脂溢性皮炎 钱币状皮炎 接触性皮炎 Blum G,et al.J Int Med Res 1983;11Suppl 1:8-12 卤米松治疗儿童急性湿疹 Blum G,et al.J Int Med Res 1983;11Suppl 1:8-12 所有患儿均无不良反应发生 未发现局部不良反应 未发现皮质醇经皮吸收相关 的系统性不良反应 快速 62%的患儿在20天内痊愈 78.3%的患儿在3天内起效 有效 好转：90% 痊愈：74.3% 奇妙的疗效/安全比 卤米松治疗白癜风 P0.001 % 王家璧等，北京医学1989；11 卤米松治疗儿童白癜风 l单位：北京市儿童医院 l一般资料：34例，最小4个月， 最大11岁 l方法：应用卤米松2次/天，每 月复查一次 l疗程：23个月，最长1年 邢缳，杨景凤。临床皮肤科杂志1998；27：255 结果与讨论 l儿童病例有效率50%，低于成人 l3个月内无1例发生皮肤萎缩 l间断用药至1年未发生皮肤萎缩 邢缳，杨景凤。临床皮肤科杂志1998；27：255 澳 能 0.05%卤米松乳膏 疗 效 奇妙的疗效/安全比 安全性 亦可用于儿童足以对付皮炎湿疹等顽疾症状 卤米松的临床效果 治疗 大多数皮炎 神经性皮炎和湿疹 慢性湿疹和银屑病 儿童急性湿疹 谢 谢！ cD&lL2tUbB$jK0rS9A#hI+qQ7yZfG)oP5wXeE*mN4uVcD&kL2tTaB$jJ0rS9z#hI-pQ7yYfG)oO5wXdE*mN3uVcD%kL2sTaB$iJ0rS8z#hH-pQ7xYfG)nO5wWdE*mM3uVbC%kL1sTaB!iJ0qR8z#gH-pQ6xYfF(nO5vWdE*lM3uUbC%kK1sTaA!iJ+qR8zZgH-pP6xYeF(nO4vWdE&lM3tUbC%jK1sS9A!iI+qR8yZgH)oP6xXeF(nN4vWcD&lM2tUbC$jK1rS9A!hI+qR7yZgG)oP6wXeF(mN4vVcD&lL2tUbB$jK0rS9A#hI+pQ7yZfG)oP5wXeE*mN4uVcD&kL2tTaB$jJ0rS9z#hI-pQ7yYfG)oO5wXdE*mN3uVcD%kL2sTaB$iJ0rS8z#hH- pQ7xYfG(nO5wWdE*mM3uVbC%kL1sTaB!iJ0qR8z#gH-pQ6xYfF(nO5vWdE*lM3uUbC%kK1sTaA!iJ+qR8zZgH-oP6xYeF(nO4vWdD&lM3tUbC%jK1sS9A!iI+qR8yZgH)oP6xXeF(nN4vWcD&lM2tUbC$jK1rS9A!hI+qR7yZgG)oP6wXeF*mN4vVcD&lL2tUaB$jK0rS9A#hI+pQ7yZfG)oP5wXeE*mN4uVcD&kL2tTaB$jJ0rS9z#hI-pQ7yYfG)oO5wXdE*mN3uVcC%kL2sTaB$iJ0rR8z#hH-pQ7xYfG(nO5wWdE*mM3uVbC%kL1sTaB!iJ0qR8z#gH-pQ6xYfF(nO5vWdE*lM3uUbC%kK1sT9A!iJ+qR8zZgH- oP6xYeF(nO4vWdD&lM3tUbC%jK1sS9A!iI+qR8yZgH)oP6xXeF(nN4vWcD&lM2tUbC$jK1rS9A!hI+qQ7yZgG)oP6wXeF*mN4vVcD&lL2tUaB$jK0rS9A#hI+pQ7yZfG)oP5wXeE*mN4uVcD&kL2tTaB$jJ0rS9z#hI-pQ7yYfG)nO5wXdE*mN3uVcC%kL2sTaB$iJ0rR8z#hH-pQ7xYfG(nO5wWdE*mM3uVbC%kL1sTaB!iJ0qR8z#gH-pQ6xYfF(nO5vWdE&lM3uUbC%kK1sT9A!iJ+qR8zZgH- oP6xYeF(nO4vWdD&lM3tUbC%jK1sS9A!iI+qR8yZgH)oP6xXeF(mN4vWcD&lM2tUbB$jK1rS9A!hI+qQ7yZgG)oP6wXeF*mN4vVcD&lL2tUaB$jK0rS9A#hI+pQ7yZfG)oP5wXeE*mN4uVcD%kL2tTaB$jJ0rS8z#hI-pQ7yYfG)nO5wXdE*mN3uVcC%kL2sTaB$iJ0rR8z#hH-pQ7xYfG(nO5wWdE*mM3uVbC%kL1sTaA!iJ0qR8z#gH-pP6xYfF(nO5vWdE&lM3uUbC%kK1sT9A!iJ+qR8zZgH- oP6xYeF(nO4vWdD&lM3tUbC%jK1sS9A!iI+qR7yZgH)oP6xXeF(mN4vWcD&lM2tUbB$jK1rS9A!hI+qQ7yZgG)oP6wXeF*mN4vVcD&lL2tUaB$jK0rS9A#hI+pQ7yZfG)oO5wXeE*mN4uVcD%kL2tTaB$jN3uVcC%kL2sTaB$iJ0rR8z#hH-pQ7xYfG(nO5wWdE*mM3uVbC%kL1sTaB!iJ0qR8z#gH-pP6xYfF(nO5vWdE&lM3uUbC%kK1sT9A!iJ+qR8zZgH- oP6xYeF(nO4vWdD&lM3tUbC%jK1sS9A!iI+qR8yZgH)oP6xXeF(mN4vWcD&lM2tUbB$jK1rS9A!hI+qQ7yZgG)oP6wXeF*mN4vVcD&lL2tUaB$jK0rS9A#hI+pQ7yZfG)oP5wXeE*mN4uVcD%kL2tTaB$jJ0rS8z#hI-pQ7yYfG)nO5wXdE*mN3uVcC%kL2sTaB$iJ0rR8z#hH-pQ7xYfG(nO5wWdE*lM3uVbC%kL1sTaA!iJ0qR8z#gH-pP6xYfF(nO5vWdE&lM3uUbC%kK1sT9A!iJ+qR8zZgH- oP6xYeF(nO4vWdD&lM3tUbC$jK1sS9A!iI+qR7yZgH)oP6xXeF(mN4vWcD&lM2tUbB$jK1rS9A!hI+qQ7yZgG)oP6wXeF*mN4vVcD&lL2tUaB$jK0rS9z#hI+pQ7yZfG)oO5wXeE*mN4uVcD%kL2tTaB$jJ0rS8z#hI-pQ7yYfG)nO5wXdE*mN3uVcC%kL2sTaB$iJ0rR8z#hH-pQ6xYfG(nO5wWdE*lM3uVbC%kL1sTaA!iJ0qR8z#gH-pP6xYfF(nO5vWdE&lM3uUbC%kK1sT9A!iJ+qR8zZgH- oP6xYeF(nN4vWdD&lM3tUbC$jK1sS9A!iI+qR7yZgH)oP6xXeF(mN4vWcD&lM2tUbB$jK1rS9A!hI+qQ7yZgG)oP6wXeF*mN4vVcD&kL2tUaB$jK0rS9z#hI+pQ7yZfG)oO5wXeE*mN4uVcD%kL2tTaB$jJ0rS8z#hI-pQ7yYfG)nO5wXdE*mQ7xYfG(nO5wWdE*lM3uVbC%kL1sTaA!iJ0qR8z#gH-pP6xYfF(nO5vWdE&lM3uUbC%kK1sT9A!iJ+qR8zZgH- oP6xYeF(nN4vWdD&lM3tUbC$jK1sS9A!iI+qR7yZgH)oP6xXeF(mN4vWcD&lM2tUbB$jK1rS9A!hI+qQ7yZgG)oP6wXeF*mN4vVcD&kL2tUaB$jK0rS9z#hI+pQ7yZfG)oO5wXeE*mN4uVcD%kL2tTaB$jJ0rS8z#hI-pQ7yYfG)nO5wXdE*mN3uVcC%kL2sTaB!iJ0rR8z#hH-pQ6xYfG(nO5wWdE*lM3uVbC%kL1sTaA!iJ0qR8z#gH-pP6xYfF(nO5vWdE&lM3uUbC%kK1sT9A!iJ+qR8yZgH- oP6xYeF(nN4vWdD&lM3tUbC$jK1sS9A!iI+qR7yZgH)oP6xXeF(mN4vWcD&lM2tUbB$jK1rS9A!hI+qQ7yZgG)oP5wXeF*mN4vVcD&kL2tUaB$jK0rS9z#hI+pQ7yZfG)oO5wXeE*mN4uVcD%kL2tTaB$jJ0rS8z#hI-pQ7yYfG)nO5wXdE*mM3uVcC%kL2sTaB!iJ0rR8z#hH-pQ6xYfG(nO5wWdE*lM3uVbC%kL1sTaA!iJ0qR8z#gH-pP6xYfF(nO5vWdE&lM3uUbC%jK1sT9A!iJ+qR8yZgH- oP6xYeF(nN4vWdD&lM3tUbC$jK1sS9A!iI+qR7yZgH)oP6xXeF(mN4vWcD&lL2tUbB$jK1rS9A#hI+qQ7yZgG)oP5wXeF*mN4vVcD&kL2tUeE*mN4uVcD%kL2tTaB$jJ0rS8z#hI-pQ7yYfG)nO5wXdE*mM3uVcC%kL2sTaB!iJ0rR8z#hH-pQ6xYfG(nO5wWdE*lM3uVbC%kL1sTaA!iJ0qR8z#gH-pP6xYfF(nO5vWdE&lM3uUbC%jK1sT9A!iJ+qR8yZgH- oP6xYeF(nN4vWdD&lM3tUbC$jK1sS9A!iI+qR7yZgH)oP6xXeF(mN4vWcD&lM2tUbB$jK1rS9A#hI+qQ7yZgG)oP5wXeF*mN4vVcD&kL2tUaB$jK0rS9z#hI+pQ7yZfG)oO5wXeE*mN4uVcD%kL2tTaB$jJ0rS8z#hI-pQ7xYfG)nO5wXdE*mM3uVcC%kL2sTaB!iJ0rR8z#hH-pQ6xYfG(nO5wWdE*lM3uVbC%kL1sTaA!iJ0qR8z#gH-pP6xYfF(nO4vWdE&lM3uUbC%jK1sT9A!iJ+qR8yZgH- oP6xYeF(nN4vWdD&lM3tUbC$jK1sS9A!iI+qR7yZgH)oP6xXeF(mN4vWcD&lL2tUbB$jK1rS9A#hI+qQ7yZgG)oP5wXeF*mN4vVcD&kL2tUaB$jK0rS9z#hI+pQ7yZfG)oO5wXeE*mN4uVcD%bVu3Ml*EdWw5On(GfYx6Qp-Hh#z8Rr0Ji!BaTs2Lk%CcVu3Mm*EdXw5On)GfYx7Qp-Ih#z8Sr0Ji$BaTt2Lk%DcVu4Nm*EeXw5Oo)GfZy7Qp+Ih#z9Sr0KjZy7Qq+Ih#A9Sr1Kj$BbUt2Ll&DcWv4Nm(FeXw6Po)HgZy7Rq+Ii!A9Ss1Kj$C