温州医科大学《内科学》药物性肝病课件

药药 物物 性性 肝肝 病病 n n 由于新药大批涌现，肝脏是药物浓集、由于新药大批涌现，肝脏是药物浓集、 转化、代谢的主要器官，又是机体免疫的转化、代谢的主要器官，又是机体免疫的 重要脏器之一，因而药物性肝病增多。重要脏器之一，因而药物性肝病增多。 n n 药物性肝病占所有药物反应的药物性肝病占所有药物反应的10101515 ；在黄疸住院的病人中，；在黄疸住院的病人中，2-52-5左右是由左右是由 药物所致，在美国约药物所致，在美国约2525暴发性肝功衰竭暴发性肝功衰竭 与药物反应有关。药物性肝病的表现可与与药物反应有关。药物性肝病的表现可与 急或慢性肝炎、肝硬变及梗阻性黄疸相似急或慢性肝炎、肝硬变及梗阻性黄疸相似 ，临床很易误诊。，临床很易误诊。 一、药物在肝内的生物转化一、药物在肝内的生物转化 n n 药物被吸收后在肝内的浓度较血液及其他药物被吸收后在肝内的浓度较血液及其他 器官中高，其消除的过程主要依靠体内的器官中高，其消除的过程主要依靠体内的 生物转化，药物的转化有的只需一步转化生物转化，药物的转化有的只需一步转化 ，有的需要两步或多步转化，最后将代谢，有的需要两步或多步转化，最后将代谢 产物排出。产物排出。 n n 肝脏是转化的主要场所，一般药物在肝脏肝脏是转化的主要场所，一般药物在肝脏 内质网的转化可分两步，第一步为氧化、内质网的转化可分两步，第一步为氧化、 还原和水解过程，第二步为结合过程。还原和水解过程，第二步为结合过程。 n n 经第一步作用后多数药物水溶性增大，经第一步作用后多数药物水溶性增大， 变为灭活的代谢产物，易于排出。但有少变为灭活的代谢产物，易于排出。但有少 数药物却变为活性强或有毒、或有致癌作数药物却变为活性强或有毒、或有致癌作 用的代谢产物。还有些药物原来不具抗原用的代谢产物。还有些药物原来不具抗原 性，在肝内转化后其代谢产物却有抗原性性，在肝内转化后其代谢产物却有抗原性 ，而能引起变态反应。代谢产物通过胆汁，而能引起变态反应。代谢产物通过胆汁 和尿液而排到体外。和尿液而排到体外。 二、药物引起肝病的病因和机理二、药物引起肝病的病因和机理 n n 药物包括抗菌药物、解热镇痛药、等结核药物包括抗菌药物、解热镇痛药、等结核 药药 n n 药物所致的肝脏损害，可分为两方面，一药物所致的肝脏损害，可分为两方面，一 是药物直接毒性对肝脏的损害，即本质性是药物直接毒性对肝脏的损害，即本质性 肝中毒，与药物剂量正相关，具有可预测肝中毒，与药物剂量正相关，具有可预测 性。二是患者本身的特异情况，其发生机性。二是患者本身的特异情况，其发生机 制与代谢特异体质和免疫特异体质有关。制与代谢特异体质和免疫特异体质有关。 ( (一一) )代谢异常代谢异常 n n 细胞色素细胞色素P450P450酶系（酶系（CYP450CYP450）是肝脏药）是肝脏药 物代谢中最重要的酶类，其对药物代谢的物代谢中最重要的酶类，其对药物代谢的 影响有双重性，既解毒，又可增加药物毒影响有双重性，既解毒，又可增加药物毒 性。性。 发病机理发病机理 （二）线粒体损伤：药物及其代谢产物通过（二）线粒体损伤：药物及其代谢产物通过 损伤线粒体到肝细胞坏死和凋亡。损伤线粒体到肝细胞坏死和凋亡。 （三）免疫损伤，某些药物在肝酶作用下转（三）免疫损伤，某些药物在肝酶作用下转 化为毒性产物导致肝细胞坏死，并激活肝化为毒性产物导致肝细胞坏死，并激活肝 内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质，内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质， 引起肝脏损伤。引起肝脏损伤。 （四）遗传因素：遗传基因的多态性导致药（四）遗传因素：遗传基因的多态性导致药 物代谢出现个体差异。物代谢出现个体差异。 三、药物性肝病的临床表现三、药物性肝病的临床表现 n n 药物性肝损害以肝细胞为主者，临床表药物性肝损害以肝细胞为主者，临床表 现类似病毒性肝炎，有无力、厌食、恶心现类似病毒性肝炎，有无力、厌食、恶心 ，轻度黄疸等。严重者类似急性或亚急性，轻度黄疸等。严重者类似急性或亚急性 肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏 迷以至死亡。转氨酶、硷性磷酸酶等均升迷以至死亡。转氨酶、硷性磷酸酶等均升 高。高。 n n 有些药物性肝病以黄疸为主要表现，称有些药物性肝病以黄疸为主要表现，称 为药物性黄疽。除损肝药物直接损害肝细为药物性黄疽。除损肝药物直接损害肝细 胞，引起肝细胞性黄疸外，苯肼、氯奎等胞，引起肝细胞性黄疸外，苯肼、氯奎等 抗疟剂、磺胺类、解热镇痛药等，可引起抗疟剂、磺胺类、解热镇痛药等，可引起 溶血性黄疽。溶血性黄疽。 n n 人工合成维生素人工合成维生素K K、解热镇痛药等，引、解热镇痛药等，引 起间接胆红素增高的黄疸，氯丙嗪类、安起间接胆红素增高的黄疸，氯丙嗪类、安 定药、对氨水杨酸、他巴唑及青霉素等，定药、对氨水杨酸、他巴唑及青霉素等， 可引起肝内淤胆性黄疸，表现黄疸、搔痒可引起肝内淤胆性黄疸，表现黄疸、搔痒 、上腹疼痛，化验检查类似梗阻性黄疸、上腹疼痛，化验检查类似梗阻性黄疸、 硷性磷酸酶、胆固醇明显升高。有些药如硷性磷酸酶、胆固醇明显升高。有些药如 ；苯妥英钠、异菸肼、红霉素、甲基多巴；苯妥英钠、异菸肼、红霉素、甲基多巴 等，则引起混合性黄疸。等，则引起混合性黄疸。 n n 有时药物性肝病尚有肝外表现有时药物性肝病尚有肝外表现( (表表27-1-1) 27-1-1) 临 床 表 现 药 物 举 例 过 敏 发热，皮疹，嗜酸细胞增高 假性单核细胞增多症 淋巴结增生 淋巴细胞增多 自身抗体 溶血贫血 LE因子 骨髓损伤 肾损伤 胃肠道溃疡，胰腺炎 氯丙嗪、氟烷 PAS，镇痉剂 甲基多巴 保太松，镇痉剂 镇静剂methoxy flurane 保太松，四环素 四、药物性肝病的临床类型四、药物性肝病的临床类型 药物性肝病临床表现差异很大，为了便药物性肝病临床表现差异很大，为了便 于诊断和处理，可分为下述几型：于诊断和处理，可分为下述几型： n n ( (一一) )急性药物性肝病急性药物性肝病 n n 1 1、肝细胞损伤型：、肝细胞损伤型： 【病理变化病理变化】 肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性 粒细胞、淋巴细胞浸润。粒细胞、淋巴细胞浸润。 n n 【临床表现临床表现】 与病毒性肝炎相似，黄疸出与病毒性肝炎相似，黄疸出 现前现前1 12 2日有乏力、纳差、上腹不适、恶日有乏力、纳差、上腹不适、恶 心、呕吐、尿色变深等，但无发热。常有心、呕吐、尿色变深等，但无发热。常有 肝大并压痛。转氨酶升高，肝大并压痛。转氨酶升高，ALTALT显著升高，显著升高， 其诊断标准为其诊断标准为ALTALT升高至正常上限升高至正常上限2 2倍以上倍以上 ，或，或ALT/ALPALT/ALP大于或等于大于或等于5 5，常于停药后，常于停药后1-1- 2 2个月恢复正常。个月恢复正常。 n n 【诱发药物诱发药物】 雷米封、利福平、毗嗪酰胺雷米封、利福平、毗嗪酰胺 、扑热息痛、水杨酸、辛可芬、抗风湿灵、扑热息痛、水杨酸、辛可芬、抗风湿灵 ，消炎痛、氯仿、三价锑、血脉宁、氨甲，消炎痛、氯仿、三价锑、血脉宁、氨甲 喋呤、喋呤、6 6巯基嘌呤、甲基多巴、黄药子、巯基嘌呤、甲基多巴、黄药子、 草乌，苍耳子等。草乌，苍耳子等。 n n 2 2肝内淤胆型：肝内淤胆型： 黄疸和瘙痒，黄疸和瘙痒，ALPALP升高比升高比ALTALT升高更早更明升高更早更明 晰，组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积。晰，组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积。 (1)(1)单纯淤胆型：单纯淤胆型： 【病理变化病理变化】 肝小叶中心区胆汁淤积，毛肝小叶中心区胆汁淤积，毛 细胆管内有胆栓，肝细胞和星状细胞内胆细胆管内有胆栓，肝细胞和星状细胞内胆 色素沉积，无炎症变化。色素沉积，无炎症变化。 n n 【临床表现临床表现】 起病隐袭常无前驱症，无发起病隐袭常无前驱症，无发 热、皮疹或嗜酸细胞增高，表现为肝内阻热、皮疹或嗜酸细胞增高，表现为肝内阻 塞性黄疸，转氨酶升高，胆固醇、硷性磷塞性黄疸，转氨酶升高，胆固醇、硷性磷 酸酶多正常，停药后黄疸渐消退。酸酶多正常，停药后黄疸渐消退。 n n 【诱发药物诱发药物】 甲基睾丸素、康复龙等。甲基睾丸素、康复龙等。 n n (2) (2)淤胆伴炎症型：淤胆伴炎症型： 【病理变化病理变化】 毛细胆管、肝细胞、星状细毛细胆管、肝细胞、星状细 胞内有胆汁淤积，以小叶中央区最显著，胞内有胆汁淤积，以小叶中央区最显著， 门脉区有单核或中性细胞浸润，早期嗜酸门脉区有单核或中性细胞浸润，早期嗜酸 细胞升高，肝细胞呈气球样变，羽毛样变细胞升高，肝细胞呈气球样变，羽毛样变 和灶性坏死等。和灶性坏死等。 n n 【临床表现临床表现】 常有发热、畏寒、恶心、常有发热、畏寒、恶心、 腹胀、乏力和皮疹等，随后出现黄疸、搔腹胀、乏力和皮疹等，随后出现黄疸、搔 痒、大便色变浅，肝肿大并压痛。血清结痒、大便色变浅，肝肿大并压痛。血清结 合胆红素、硷性磷酸酶、胆固醇增高，转合胆红素、硷性磷酸酶、胆固醇增高，转 氨酶中度升高。早期血中嗜酸细胞增高。氨酶中度升高。早期血中嗜酸细胞增高。 一般停药后一般停药后1 14 4周黄疸消退，少数患者黄周黄疸消退，少数患者黄 疸持续数月至疸持续数月至1 12 2年。临床类似胆汁性肝年。临床类似胆汁性肝 硬变的表现，但组织学上无胆汁性肝硬变硬变的表现，但组织学上无胆汁性肝硬变 的改变。的改变。 n n 【诱发药物诱发药物】 氯丙嗪、安定、利眠宁、眠氯丙嗪、安定、利眠宁、眠 尔通、卡巴胂、硫脲嘧啶，他巴唑。红霉尔通、卡巴胂、硫脲嘧啶，他巴唑。红霉 素、灰黄霉素、呋喃呾啶、磺胺嘧啶、降素、灰黄霉素、呋喃呾啶、磺胺嘧啶、降 糖灵、对氨水杨酸。糖灵、对氨水杨酸。 n n 3 3混合型：混合型： 【临床表现临床表现】 有肝细胞损害的症状及黄疸有肝细胞损害的症状及黄疸 ，并有其他器官过敏损害，如皮疹、骨髓，并有其他器官过敏损害，如皮疹、骨髓 和血像改变、间质性心肌炎、肾炎及关节和血像改变、间质性心肌炎、肾炎及关节 疼痛等。转氨酶升高，硷性磷酸酶增高或疼痛等。转氨酶升高，硷性磷酸酶增高或 正常。正常。 n n 【诱发药物诱发药物】 苯妥英钠、美沙酮、对氨水苯妥英钠、美沙酮、对氨水 杨酸、异菸肼、杨酸、异菸肼、SDSD、STST、SMPSMP、丙基硫脲、丙基硫脲 嘧啶、他巴唑、苯巴比妥、嘧啶、他巴唑、苯巴比妥、6-6-巯基嘌呤、巯基嘌呤、 阿的平、对氨苯甲酸、青霉素、先锋霉素阿的平、对氨苯甲酸、青霉素、先锋霉素 、二性霉素。、二性霉素。 n n ( (二二) )慢性药物性肝病慢性药物性肝病 1 1慢性肝炎型：慢性肝炎型： 【病理变化病理变化】 肝小叶周围有碎片样坏死和肝小叶周围有碎片样坏死和 小叶内灶性坏死嗜酸性小体，汇管区扩小叶内灶性坏死嗜酸性小体，汇管区扩 大和炎症细胞浸润。小叶界板破坏伴星状大和炎症细胞浸润。小叶界板破坏伴星状 细胞肥大，有纤维增生。细胞肥大，有纤维增生。 n n 【临床表现临床表现】 乏力、厌食、上腹不适、黄乏力、厌食、上腹不适、黄 疸、肝脾肿大，可有肝外表现为出血倾向疸、肝脾肿大，可有肝外表现为出血倾向 ，关节痛、皮肤粘膜病变等，重者发生亚，关节痛、皮肤粘膜病变等，重者发生亚 急性肝坏死及肝功能衰竭，可演变成肝硬急性肝坏死及肝功能衰竭，可演变成肝硬 变，如能及时停药病情可稳定好转。转氨变，如能及时停药病情可稳定好转。转氨 酶，丙种球蛋白升高，抗核抗体、抗平滑酶，丙种球蛋白升高，抗核抗体、抗平滑 肌抗体、抗人体球蛋白试验均可呈阳性。肌抗体、抗人体球蛋白试验均可呈阳性。 n n 【诱发药物诱发药物】 甲基多巴、异菸肼等，长期甲基多巴、异菸肼等，长期 服用氨甲喋呤可致肝纤维化，肝硬变。服用氨甲喋呤可致肝纤维化，肝硬变。 n n 2 2慢性肝内淤胆型：慢性肝内淤胆型： 【病理变化病理变化】 毛细胆管内有胆栓，但无破毛细胆管内有胆栓，但无破 坏性病变，肝细胞、星状细胞内有胆色素坏性病变，肝细胞、星状细胞内有胆色素 沉积，小胆管增生和假小胆管形成。沉积，小胆管增生和假小胆管形成。 n n 【临床表现临床表现】 长期梗阻性黄疸，皮肤瘙痒长期梗阻性黄疸，皮肤瘙痒 ，肝脾肿大。血清胆固醇，硷性磷酸酶，肝脾肿大。血清胆固醇，硷性磷酸酶， 转氨酶升高，大便色浅。如能及时停药黄转氨酶升高，大便色浅。如能及时停药黄 疸可逐渐消退，一般不发生胆汁性肝硬变疸可逐渐消退，一般不发生胆汁性肝硬变 。 n n 【诱发药物诱发药物】 氯丙嗪及磺胺类药物。氯丙嗪及磺胺类药物。 n n 3 3肿瘤型：肿瘤型： 长期应用蛋白合成激素，口服避孕药长期应用蛋白合成激素，口服避孕药 可诱发肝脏良性或恶性肿瘤。可引起肝脏可诱发肝脏良性或恶性肿瘤。可引起肝脏 结节性病变，导致良性肝腺瘤，通常在用结节性病变，导致良性肝腺瘤，通常在用 药药3 3年以上者易发病。有的病人肿瘤自发破年以上者易发病。有的病人肿瘤自发破 裂，造成腹腔内出血。肿瘤内血管丰富、裂，造成腹腔内出血。肿瘤内血管丰富、 血管扩张、血窦充满血液。血窦中的血来血管扩张、血窦充满血液。血窦中的血来 自肝动脉，压力大，而易扩张和破裂。自肝动脉，压力大，而易扩张和破裂。 n n 【临床表现临床表现】 常有肝大，有时发生腹腔内常有肝大，有时发生腹腔内 出血。同位素检查肝内有占位性病变。出血。同位素检查肝内有占位性病变。 n n 【诱发药物诱发药物】 羟甲雄酮、甲基睾丸素、庚羟甲雄酮、甲基睾丸素、庚 酸睾丸酮、去氢甲基睾丸素及丙酸睾丸素酸睾丸酮、去氢甲基睾丸素及丙酸睾丸素 等；口服避孕药，灰黄霉素等。等；口服避孕药，灰黄霉素等。 n n 4 4其他：其他： (1)(1)无症状的肝肿大：无症状的肝肿大： 有些药物引起肝脏的反应很轻，患者无有些药物引起肝脏的反应很轻，患者无 明显肝病症状，有时仅轻度转氨酶和球蛋明显肝病症状，有时仅轻度转氨酶和球蛋 白升高。如经常应用苯巴比妥、苯妥英钠白升高。如经常应用苯巴比妥、苯妥英钠 、酒精、氨基比林、甲磺丁脲等有药酶诱、酒精、氨基比林、甲磺丁脲等有药酶诱 导作用的药物，可致肝大而无症状。导作用的药物，可致肝大而无症状。 n n (2)(2)肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征：肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征： 少数人应用避孕药、可损害血管内皮细胞少数人应用避孕药、可损害血管内皮细胞 而致本综合征。而致本综合征。 n n (3) (3) 卟啉病、肉芽肿性肝病、紫瘢性肝炎。卟啉病、肉芽肿性肝病、紫瘢性肝炎。 五、药物性肝病的诊断五、药物性肝病的诊断 n n 1 1对肝病患者，应考虑到药物性肝病的对肝病患者，应考虑到药物性肝病的 可能。详细询问可能。详细询问服药史服药史，注意所用药物对，注意所用药物对 肝脏有无损害。用药剂量，有无合并用药肝脏有无损害。用药剂量，有无合并用药 ，用药和停药的时间及距发病的间隔，用药和停药的时间及距发病的间隔，停停 药后的恢复情况药后的恢复情况，再用药时的反应再用药时的反应，实验，实验 室有肝细胞损伤和胆汁淤积的证据。室有肝细胞损伤和胆汁淤积的证据。 n n 2 2注意有无发热、皮肤粘膜损害、皮疹注意有无发热、皮肤粘膜损害、皮疹 、关节痛、嗜酸细胞增多等过敏征象。并、关节痛、嗜酸细胞增多等过敏征象。并 应注意心、肾、血液等脏器变化。要观察应注意心、肾、血液等脏器变化。要观察 肝脏的大小，特别是用药期间的动态变化肝脏的大小，特别是用药期间的动态变化 ，因为有些药如水杨酸盐、蛋白合成激素，因为有些药如水杨酸盐、蛋白合成激素 及巴比妥等，可致无症状的肝肿大，肝功及巴比妥等，可致无症状的肝肿大，肝功 亦可正常或仅转氨酶轻度升高。亦可正常或仅转氨酶轻度升高。 n n 3 3与急、慢性病毒性肝炎、慢性活动性与急、慢性病毒性肝炎、慢性活动性 肝炎、梗阻性黄疸、肝硬变等鉴别。肝炎、梗阻性黄疸、肝硬变等鉴别。 n n 4 4肝脏活体组织检查，可见门脉区炎症肝脏活体组织检查，可见门脉区炎症 ，并有大量嗜酸细胞浸润及淤胆时，有利，并有大量嗜酸细胞浸润及淤胆时，有利 于药性肝病的诊断。于药性肝病的诊断。 六、药物性肝病的诊断指标六、药物性肝病的诊断指标 n n 1 1用药后用药后1 14 4周内出现肝脏损害表现周内出现肝脏损害表现( (睾丸酮类激素等睾丸酮类激素等 例外例外) )。 n n 2 2初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。 n n 3 3末梢血中嗜酸细胞末梢血中嗜酸细胞66。 4 4具有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床表现。具有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床表现。 n n 5 5淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞( (白细胞白细胞) )移动抑制试移动抑制试 验阳性。验阳性。 n n 6 6HBsAgHBsAg、HBcAgHBcAg和抗和抗-HAV-HAV均阴性。均阴性。 n n 7 7再次应用相同的药物，再度发生肝损害。再次应用相同的药物，再度发生肝损害。 具备上述第一条再加具备上述第一条再加2 27 7条的任何两条，即可考虑为条的任何两条，即可考虑为 药物性肝病。药物性肝病。 七、治疗原则七、治疗原则 n n 1 1立即停用对肝脏有损害的药物。立即停用对肝脏有损害的药物。 n n 2 2对症支持。如及时卧床休息、给以高对症支持。如及时卧床休息、给以高 热、高蛋白饮食，食欲差者静脉滴注葡萄热、高蛋白饮食，食欲差者静脉滴注葡萄 糖等。如有昏迷、出血等按肝昏迷及出血糖等。如有昏迷、出血等按肝昏迷及出血 对症治疗。补充维生素，有出血倾向时加对症治疗。补充维生素，有出血倾向时加 用维生素用维生素K K，维持水与电解质的平衡。，维持水与电解质的平衡。 n n 3 3保肝药物治疗：还原型谷胱甘肽、甘保肝药物治疗：还原型谷胱甘肽、甘 草类药物、多烯磷脂酰胆碱、草类药物、多烯磷脂酰胆碱、S-S-腺苷蛋氨腺苷蛋氨 酸、熊去氧胆酸等酸、熊去氧胆酸等 n n 4 4尽量应用有特殊治疗作用的药剂，如异尽量应用有特殊治疗作用的药剂，如异 菸肼引起的肝损害，可用较大剂量的维生菸肼引起的肝损害，可用较大剂量的维生 素素B6B6静脉点滴。静脉点滴。 n n 5 5有过敏、黄疸较深、病情较重者，可并有过敏、黄疸较深、病情较重者，可并 用肾上腺皮质激素，待病情改善后逐渐减用肾上腺皮质激素，待病情改善后逐渐减 量，可连用量，可连用2 23 3周。周。 n n 6 6胆汁淤滞型的患者，可应用中药茵栀黄胆汁淤滞型的患者，可应用中药茵栀黄 注射液静脉滴注。注射液静脉滴注。 n n 7 7暴发性肝功能衰竭时，可按暴肝治疗，暴发性肝功能衰竭时，可按暴肝治疗， 如由扑热息痛等引起者，