尿酸性肾病研究进展课件

尿酸性肾病的治疗进展 尿酸性肾病的定义与临床类型 高尿酸血症的诊断 尿酸的代谢 高尿酸血症的诱发因素 前言 高尿酸血症是一种常见病,欧美国家发病率约为5%30% 欧洲透析移植协会显示尿酸性肾病占终末期肾衰竭患者的 比例为0. 6% 1. 0% 高尿酸血症多伴随高血压、心血管疾病和肾脏病 高尿酸在这些疾病中是致病因素或仅是一个“标志”还存 在争议？ 最近的多项研究表明,尿酸对肾脏病和心血管疾病有直接 的致病作用 有研究表明血尿酸是肾脏疾病进展的独立危险因素,其危 险性甚至高过蛋白尿 80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10 年期间我国HUA的患病率增加近10倍。 目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人口的10%），高 发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后，5%-12%的高尿 酸血症患者会发展为痛风。 高尿酸血症患病率变化趋势高尿酸血症患病率变化趋势 （患病率%） 方圻等：中华内科杂志方圻等：中华内科杂志1999, 221999, 22：434 434 杜蕙等：中华风湿病学杂志杜蕙等：中华风湿病学杂志 19981998； 2 2 （ 2 2 ） 尿酸的代谢 嘌呤（内源或外源性） HGPRT(-) PRPP合成酶（+） 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 肾脏（23）及消化道（ 13） 排泄 HGPRT ：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 PRPP：5-磷酸核糖-1-焦磷酸 尿酸的代谢 外源性尿酸外源性尿酸 肾脏排泄肾脏排泄600mg/600mg/日日 内源性尿酸内源性尿酸 80%20% 每天产生每天产生750mg750mg 尿酸池(1200mg) 肠内分解肠内分解200mg/200mg/日日 进入尿酸进入尿酸池 60%60%参与代谢参与代谢（每天排泄约每天排泄约5001000mg5001000mg) 2/3 1/3 凡是影响血尿酸生成和（或） 排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加 一、尿酸合成增多 内源性增多80%：原料增多（细胞破坏） 代谢异常（酶缺陷） 外源性增多20%：高嘌呤饮食 二、尿酸排泄障碍 原发性肾脏排尿酸障碍：遗传 继发性肾脏排尿酸障碍：肾功衰、药物、中毒、乳酸 等 随年龄增加、男性、一级亲属中有HUA史、受教育程度高 、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。 进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等， 饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。 某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹 林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂和受体阻 滞剂等都阻止尿酸排泄。 血尿酸水平 男420umol/l(7mg/dl) 女357umol/l(6mg/dl) 根据尿尿酸水平可初步对高尿酸血症进行分型诊断 尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.51mg/kg/h，尿 酸清除率（尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸） 6.2ml/min，约占原发性HUA的90%。 尿酸生成过多型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿 酸清除率8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在5.0- 6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍。 Iseki等对48177例日本成人随访7年，根据性别和基线尿酸值计 算终末期肾病的累积发病率，发现血尿酸水平男性 7.0mg/dl(420umol/l),女性6.0mg/dl(357umol/l)，终末期 肾病的发生危险分别增加4倍和9倍。 一项小规模随机对照临床研究探讨降尿酸治疗对延缓肾脏病变的 作用，应用别嘌呤醇100-300mg/d一年，与未用药组比较，血 肌酐增长率降低50%。 提示高尿酸血症与肾功能损害进展相关 Emmerso在体外培养狗的远端肾小管上皮细胞,然后加入尿 酸盐,发现尿酸盐结晶能直接破坏肾小管上皮细胞,然后进 入肾间质,结晶周围可见补体、中性粒细胞的浸润 Toblli等证实,尿酸盐沉积于肾小管细胞,通过经典途径或 替代途径激活补体、血小板、炎性细胞和巨噬细胞,引起 细胞因子、转化生长因子(TGF -)和活性氧的表达增多; 刺激纤维母细胞向肌纤维细胞转化,激活胶原交联。最终 导致肾脏纤维化或肾衰竭。其中巨噬细胞和单核细胞在这 个过程中起主要的作用 内皮细胞的损伤作用: Sanchez - Lozada 等发现, 尿酸可通过抑制NO产生和刺激内皮细胞增生而导致 内皮细胞损伤 最近的研究也发现,中度的高尿酸血症就可以抑制 肾脏NO的产生 高尿酸血症诱导高血压和肾小球肥厚: Duk -Hee Kang在 研究中发现高尿酸血症的大鼠有着更明显的肾小球肥大和 硬化及纤维化。这些肾脏损害似乎并非由尿酸盐结晶沉积 所介导,因为并未发现与肾内尿酸盐结晶沉积相一致的特 征性的肾小管阻塞的表现 别嘌呤醇能显著降低血尿酸水平并阻止高血压的发展。此 外,高尿酸血症大鼠的肾脏重量是对照组大鼠肾脏重量的 1. 6倍,这提示高尿酸可引起严重的肾脏肥大 最近的一项研究表明：高尿酸是IgA肾病进展的独立危险 因素。 一项纳入6400名肾功能正常人群的研究中,血尿酸 476 mmolL - 1的人群与 30 mL /min) 、每日 尿酸排出量 357 mmol/L的病人 常用药物有丙磺舒,此药可抑制尿酸盐在近曲小管的主动 重吸收,增加尿酸盐的排泄而降低血中尿酸盐的浓度。 丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者 苯溴马隆:促进尿酸排出的药物,它不干扰嘌呤核苷酸代谢 ,适用于长期治疗高尿酸血症和痛风 苯溴马隆可用于治疗有轻中度肾功能不全的高血尿酸血症 患者，成人每次口服50mg(1片)，每日一次，早餐后服用 应用该类药物要注意监测肝功能 血管紧张素受体拮抗剂:氯沙坦 降甘油三酯药物:非诺贝特 具有轻度降尿酸作用 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 积极降压 纠正糖脂代谢紊乱 改善胰岛素抵抗 血尿酸357umol/l(6mg/dl) 恶性肿瘤病人接受化疗或放疗前应先预防性服用别嘌呤醇 ( 0. 2 0. 6 gd- 1 ) 急性高尿酸血症,应立即服用大剂量别嘌呤醇(0. 40. 6 gd- 1 ) 慎用噻嗪类利尿剂及速尿等药物；禁用排尿酸药物 急性肾衰者尽早透析治疗,但透析时不宜超滤过多水分,以 免减少肾小球的滤过率。 透析的同时配合多饮水、碱化尿液等治疗,以增加尿量,减 少肾小管内阻塞的尿酸结晶。 对于血尿酸轻度增高(417595molL - 1 )的无症状 患者是否给予积极治疗仍有争议 虽然很多临床资料表明,高尿酸血症可导致心血管疾病,并 加速肾功能异常,但大多数临床医生对此类高尿酸血症的 治疗持保守态度。 2002年2月日本神户会议 血清尿酸值 9mg/dl以上 有痛风发作 或痛风结节 高尿酸血症 无痛风发作 但有合并症 无痛风发作 无合并症 血清尿酸值 7-8mg/dl 血清尿酸值 8mg/dl以上 血清尿酸值 7-9mg/dl 药物治疗 生活指导药物治疗药物治疗生活指导 合并症包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病 ，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常 环孢素可抑制肾小管分泌尿酸,使肾脏对其清除减少而引 起高尿酸血症,而利尿药的应用及伴随的肾功能受损,也促 进了患者的高尿酸血症。 肾移植患者中痛风的患病率为2% 13% 心脏移植患者中移植后8年内患痛风的可能性为31% 器官移植患者出现痛风石较常见,可能与环孢素促进尿酸 潴留有关,所以有明确高尿酸血症或痛风病史的患者,在器 官移植后用环孢素的同时应给予降尿酸治疗 高尿酸对于器官移植受体存活率的影响还不明确,但有小 规模的实验已证实,控制尿酸水平对于心脏和肝脏移植的 受体是有利的,也有利于提高肾移植受体的GFR 卧床休息、抬高患肢，避免负重。暂缓使用降尿酸药 物。 秋水仙碱（colchicine） ： 及早使用 ，0.5-1mg tid，24小时内起效，除胃肠 道反应外，可有白细胞减少、再生障碍性贫血、肝细胞损 害、脱发 等，肾功能不全者慎用。 非甾类抗炎药（NSAIDs） 比秋水仙碱更多用于急性发作，通常开始使用足量， 症状缓解后减量 。 糖皮质激素： 通常用于秋水仙碱和非甾体抗炎药无效或不能耐受者 ，小剂量泼尼松34天后逐渐减量停药。亦可关节腔内 注射长效激素控制症状。 生物制剂: 多数痛风经上述药物能控制痛风的急性发作，不过确有 部分晚期患者经上述治疗仍无法控制发作，这可考虑用生 物