药物引起的肾损害课件幻灯

药物引起的肾损害 肾脏由于本身结构及功能的特点而 易遭受药物致之损伤 (1 ) 肾血流丰富, 肾重虽仅占体重的0.4% 0.5% ,但其血流占 心搏出量的20% 25% ,因此进入肾之药物量大。 (2)肾小球毛细血管和肾小管上皮细胞有较大的表面积,与药物 接触表面积大;又肾小球滤过屏障的结构特点(内皮、基底膜 、足细胞及其裂孔隔膜构成的三重结构屏障及电荷屏障)使 大分子物质易于停滞于局部。 (3)肾脏有尿液浓缩的逆流倍增系统,浓缩的药物易伤及肾小管 。 (4)肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物之溶 解性,可发生管内沉积。 (5)肾组织呈高代谢状态,需氧量大,多种酶作用活跃,易遭损伤。 (6)肾脏是多种药物或其代谢物的主要排出途径,在其滤过、再 吸收、排泌过程中均可累及肾而发生结构和功能改变。 药物性肾损伤的机制 (1)药物的直接肾毒性作用,此尤易发生于代谢活跃又进行浓 缩的肾小管处。此类损伤程度与剂量及疗程有关。 (2)免疫机制:可通过变态反应引起间质性肾炎或药物作为半 抗原引起免疫反应而伤肾,此种一般与药物剂量无关。 (3)梗阻性病变:可由药物本身、药物代谢产物或引起机体代 谢改变于肾内形成结晶,造成梗阻性肾病变,如磺胺药。 (4)缺血性损伤:药物可通过影响肾血管或全身血管、血流动 力学改变致缺血性损伤。 (5)药物引起全身性毒性反应继之影响肾:如药物引起溶血性 贫血或肌溶解,进而影响肾。通常药物致之肾损伤主要是 肾小管损伤,但最终可造成肾小球功能改变,此可能与小管 损伤后活化管球反馈( tubuloglomerular feedback)有关,此 外也还与药物直接损伤内皮细胞或影响肾小球血流有关。 通常药物致之肾损伤主要是肾小管损伤,但 最终可造成肾小球功能改变,此可能与小管 损伤后活化管球反馈( tubuloglomerular feedback)有关,此外也还与药物直接损伤内 皮细胞或影响肾小球血流有关 有些药物虽对肾无直接损伤但当其用于 原已有肾受累者,则可加剧其代谢影响 (1)钾制剂、保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 、非类固醇消炎药(NSAID) 、四环类等可 加重高钾血症; (2)促进蛋白分解代谢的药物,如皮质激素、四环素可 使原氮质血症进一步加重; (3)多数肾脏病患者对钠负荷耐受差,此时如应用含钠 药物及促进钠水潴留的药物则进一步加重钠潴留; (4)醋氮酰胺和二甲双胍加剧代谢性酸中毒; (5)氮质血症本身有血小板功能不良,如应用阿司匹林 则可有出血。 药物性肾损伤的主要临床类型 (1)急性肾衰竭:有分析认为近年在院内或院外发生的急性肾 衰竭中5% 10%与药物有关,部分病例可表现为非少尿型 ,故易于被忽略,延误诊断。 ( 2)血尿,急性肾炎综合征:儿科比较多见,此易被家长发现而及 时就诊。 (3)急性间质性肾炎:临床表现包括全身过敏反应(主要是药物 热、药疹和嗜酸细胞增多) ,肾脏表现(主为尿异常和肾功能 损害。即有程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细 胞尿、腰痛、肾功能减退直至肾衰竭) 7 ;以2内酰胺类 抗生素多见。 (4)梗阻性肾病:如磺胺结晶所致者。 (5)其它:可表现为肾病综合征、尿崩症、水电解质紊乱或缓 慢进展的肾功能减退。 常见的几种药物性肾损伤 氨基糖苷类抗生素 本类药物为高度水溶性,经肾小球滤过后进入肾小管, 其分子构中强阳离子、氨基基团(NH+2 ) ,在近端 曲管刷状缘处进入小管细胞与胞内溶酶体结合,使 后者的磷脂水解并形成髓样体,进而导致溶酶体膜 破裂,释出蛋白水解酶造成其它亚细胞单位和膜的 损伤,直至上皮细胞坏死。 此外还可能影响线粒体氧化磷酸化过程,Na+ -K+- ATP酶活性受损,随肾小管坏死,而有肾小球滤过率 (GFR)下降 随肾小管坏死,而有肾小球滤过率(GFR)下降,这是因 为: (1)坏死的肾小管细胞造成管腔内梗阻、管内压增高; (2)肾小球滤液的反漏和管球反馈受损; (3)急性肾小管坏死时,肾内血管紧张素II的产生,显著 降低了肾血流和肾小球毛细血管超滤系数( Kf) ,致 使肾小球毛细血管表面积减少; (4)还有作者观察到有肾小球毛细血管壁窗孔的数目 和密度的下降 4, 5 。 肾受损最早的表现即尿酶增高特别是刷状缘酶与溶 酶体酶,如N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶) 、 2谷氨酰转肽酶等 其后尿中出现红细胞、白细胞、坏变的肾上皮细胞 及细胞管型。并有肾小管性蛋白尿,在小儿还有糖 尿、氨基酸尿,偶呈现出Fanconi综合征表现。 远端肾小管功能受损则有多尿、低比重尿、尿渗透 浓度下降。 临床上一般于用药710d发生肾功能不全,大多为非 少尿型急性肾衰竭,少数为少尿型。 氨基糖苷类肾损伤的危险因素 ( 1)药物方面:不同药物品种的肾毒性大小不一,此与 其分子结构中氨基基团数目相关,数目越多则易与 生物膜相互作用而毒性强。常用药物中NH+2 数 目:新霉素6,庆大霉素、妥布霉素5、丁胺卡那4,链 霉素3。其次与药物剂量和持续时间有关。 (2)机体本身:新生儿、老年人易发生肾损伤,此外脱 水状态,缺钾、内毒素血症、原有肝肾功损害,或同 时伴用其它肾毒性药(如环孢素A、头孢噻吩等) 。 -内酰胺类抗生素 此类药物可致急性肾小管坏死或过敏性间质性肾炎 4 - 7 。位于肾小管细胞基底侧的有机阴离子转运子I、II、 III(organic anion transporter I、II、III)使肾静脉血中的本 类药物进入细胞内,但近端曲管腔膜面将之排入管腔液能 力有限,故在胞内以高浓度聚集,甚至可千倍于血浆中或其 他细胞 4 ,进而伤及线粒体干扰其能量代谢,在用药数小 时即可有线粒体呼吸下降和琥珀酸盐摄取减少,终致急性 肾小管坏死。 本类药物更多见的是过敏性间质性肾炎 4, 7 ,此外尚可 有IgE升高、过敏性关节炎、淋巴结肿大、溶血或肝功能 损伤等 5 ,肾脏受累表现为尿异常和肾功能损害。尿检有 蛋白尿、白细胞尿、偶有血尿。无菌性白细胞尿常见。嗜 酸细胞尿(嗜酸细胞占白细胞的比例5% )有助于诊断。 利福平 常见的不良反应是胃肠道反应及肝毒性。但其引发的急性肾 衰竭预后严重。 临床上多发生于间歇用药或中断治疗后再次服用者,服药后2 3d内出现“流感”样症状、腹痛、腹泻、肌痛、气喘、胸 闷、少尿。实验室检查常有血红蛋白和红细胞下降,蛋白 尿、血尿,血BUN和肌酐增高。肾活检主要呈间质性肾炎 性改变 7 。 其确切发病机制尚不详,多数学者认为与本剂引发的抗体有关 。利福平作为半抗原,能结合蛋白质或附于细胞膜上刺激 机体产生抗体,继之抗原抗体复合物在补体参与下导致细 胞损伤。在连续用药者仅2%产生抗体,而间歇治疗或中断 治疗后再用药者则更多产生抗体,故临床上对有此类用药 史者,应提高警惕 磺胺类药物 磺胺类药物之肾损害有3种类型: (1)最多见的是磺胺结晶导致肾损伤,此与药物在尿中 的浓度、溶解度以尿液pH有关,临床表现为血尿、 肾绞痛、尿中可检到磺胺结晶,甚至少尿、无尿、 肾衰竭,可增加液体入量,碱化尿液而防治; (2)过敏性间质性肾炎; ( 3)磺胺药偶可引发溶血性贫血(主要见于先天性62 磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者) ,因血红蛋白尿对肾小 管上皮的直接作用或阻塞肾小管而致肾损伤 抗病毒药物的肾损害 阿昔洛韦(Aciclovir)是合成的核苷类抗病毒药,主 用于治疗单纯疱疹感染,当肾功能正常时本剂30% 90%以不变原型自尿中排出。当血浆浓度 20g/mL时,可发生肾毒性,此时肾中水平可20倍于 血浆水平,本剂在水中溶解度215g/L,但尿中低,故 在肾小管(主要在集合管)处形成结晶,可致梗阻。 临床上表现为血尿、白细胞尿、蛋白尿和结晶尿( 针形结晶) ,并可有血肌酐水平增高,但此多为暂时 性,停药后恢复正常。当原有肾疾患、脱水者易发 生肾损伤。 抗病毒药物的肾损害 更昔洛韦( ganciclovir)全部由肾小球滤过,其血浆 清除率2倍于肌酐清除率,提示还有近端肾小管的 排泌。一般无肾毒性,但在原有肾功能不全或同时 伴用其它肾毒性药时应当注意。 膦甲酸（Foscarnet）常用于治疗CMV感染、 CMV 视网膜炎或骨髓移值、免疫不足状态下的病 毒感染。主要由肾小球滤过,对肾的影响比较大,有 报告可引起20% 60%患者的可逆性GFR下降。 抗病毒药物的肾损害 阿德福韦( adefovir)和西多福韦（cidofivir） ,是核苷类似物,用于抗DNA病毒,临床用于治 疗乙型肝炎,偶用于治疗CMV视网膜炎及H IV。肾毒性时组织学显示近端肾小管坏死和 间质纤维化,有时还伴近端小管转运障碍。 临床表现有Fanconi综合征、糖尿、磷尿和 低磷血症、重则急性肾衰竭,其发病机制可 能与近端肾小管膜上的人类有机阴离子转 运子的改变有关。应注意用药前水化。还 有用丙磺舒防治的报告。 非类固醇消炎药(NSAID)的肾毒性 NSAID抑制环氧化酶,抑制由花生四烯酸合成前列 腺素。其肾毒性主要是由之引起的肾血管收缩、 肾血流减少,缺血性肾损伤。正常情况下前列腺素 对肾血流的影响不大,但当有肾血流动力学改变、 GFR 受损和钠缺乏时则易于引发肾损伤。其肾毒 性表现如下: (1)可逆性急性肾功能减退:此由NSAID血流动力学效 应而致。 (2)伴或不伴肾病综合征的肾小管间质性肾炎。 (3)肾乳头坏死及慢性肾缺血导致肾功能不全。 (4)其它可有水潴留、低钠血症、高血压、高血钾伴 低肾素低醛固酮血症、肾结石等。 非类固醇消炎药(NSAID)的肾毒性 在儿科应注意: ( 1)孕母或乳母用药可通过胎盘或乳汁进入新 生儿体内,使后者发生急性肾功能减退、水 潴留和高钾血症。 (2)新生儿、尤其是未成熟儿因动脉导管未闭 而使用短程NSAID偶可致急性肾衰竭。 (3)此类药物有可能影响尿化验致出现尿蛋白 、尿胆红素的假阳性。 环孢素A的肾损伤 本药之肾毒性主要是由于: (1)肾血管收缩、肾血流下降、肾小球滤过降 低而致,此主要由于本剂引起肾局部内皮素 释放增加和内皮素受体上调所致。 (2) 直接的细胞损伤(主要与线粒体代谢改变 有关) 。 环孢素A的肾损伤 在临床上主要表现有以下几种: ( 1)急性可逆性肾功能减退,此由肾血流动力学改变 引起,常为剂量依赖性,减药或停药可恢复。 (2)慢性进行性肾功能减退,多见于疗程长者,表现为 蛋白尿、血压高、BUN和肌酐增高;病理上呈慢性 肾间质纤维化、肾小管萎缩、肾小球局灶性或节 段性硬化。 (3)此外还偶见溶血尿毒综合征、血压高和电解质紊 乱(除高钾伴高氯性代谢性酸中毒外,还常有低镁血 症)。 环孢素A的肾损伤 因本药由细胞色素P450系统所代谢,故如同时应用了 能刺激肝的细胞色素P450系统者则会增加本药之 血浆廓清,而能抑制P450系统者则环孢A血中水平 增加而致肾毒性。 可使本药血中水平增加者有红霉素、交沙霉素、酮 康唑、甲氰咪呱、钙拮抗剂尼卡地平,能降低本药 血浓度水平者有利福平、卡马西平、苯巴比妥等 。 能增加其肾毒性者有氨基糖苷类抗生素、磺胺甲恶 唑、萘普生、二性霉素B等。 此外本药的肾毒性除与剂量、疗程有关外,还与用药 前肝、肾功能状态有关。 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 部分患者可出现GFR下降,血钾及血肌酐上升,少数 甚至出现急性肾衰竭。其原因主要是ACEI能优先 扩张肾小球出球小动脉而致,但一般情况下这种改 变不明显,因滤过减少后,滤过液对致密斑刺激减少 ,抑制了管球反馈,因而一定程度上代偿了GFR的 下降。但在肾动脉狭窄、血容量不足、使用 NSAID以及原已有肾功能减退者则会产生GFR下 降、血钾增高、伴有肾衰竭, 故凡有上列数种情况 时慎用. 此外部分患者还表现为急性过敏性间质性肾炎。 服用卡托普利者还有发生膜性肾病的报告,此可能与 其侧链的巯基有关。 造影剂肾损伤 目前应用于X线的造影剂基础结构是三碘苯环,且多为高渗者, 导致肾损伤的机制有: (1)直接肾毒性作用,特别是肾小管细胞(尤其是影响线粒体及 膜) 。 (2)肾血流动力学改变:注入造影剂后虽开始有一短暂的肾血 流增高,但继之为持续较久的肾血管收缩,导致肾缺血、缺 氧。从而导致髓质升支粗段小管上皮细胞损伤,在正常情 况下这一肾血流之减少不会产生持续的肾功能损伤,但在 有脱水、缺血者则这一血流下降持续久且严重。 (3)注射造影剂后尤其是高渗者则血中红细胞变形、血液粘滞 性增高加重了肾髓质的低灌注,再加上造影剂导致血红蛋 白氧解离曲线左移,致组织缺氧。 ( 4)应用造影剂后,与Tamm-Horsfall蛋白作用而形成管型,可 有肾小管阻塞。 造影剂肾损伤 主要表现为造影后48h内血清肌酐升高,尿酶升高,尿 常规显示蛋白尿、血尿。 目前,一般采用MURPHY标准将造影剂后Scr较基础 水平升高25% ,或较基础肌酐水平升高88.4mol/L 者称之造影剂肾病( contrast nephropathy) 。 造影剂肾病一旦出现,其肾功能低下常持续13周后 恢复,重者可致急性肾衰竭,其中1 /3为非少尿型。 为防治此类肾毒性应严格掌握造影的适应证、剂量; 注意造影前纠正水电解质紊乱, 3d内避免重复造 影。还有主要给予水化或应用N-乙酰半胱氨酸(N- acetylcysteine)以预防,对已发生肾衰竭者可行透 析治疗 丙基硫氧嘧啶(PTU) 用于治疗甲状腺功能亢进症,近年注意到可通 过引起ANCA相关小血管炎而使肾受累,出 现急性肾衰竭或肾炎综合征表现。肾病理 呈寡免疫复合物性新月体肾炎改变。多同 时有其它肾外表现:乏力、体重下降、皮疹 、关节痛、咯血等。实验室检查除尿检异 常外,血ANCA呈阳性,是由PTU诱导的多克 隆自身免疫反应。 甘露醇 诱发的急性肾衰竭的发生率为1.71% (在1 466例中发生ARF25例) ,早产儿、新生儿中 高达11.2% (13 /116) 主要表现为少尿或无尿,血肌酐、BUN增高 。 一般在用药早期(24h内)无明显肾毒性,随用 药时间延长,累积量增加而肾功能损害重。 维生素D 对肾损伤主要发生于逾量引起的高钙血症和高钙尿 症时。 急性血钙增高可引起肾血流动力学改变(血浆流量下 降、肾小球滤过率下降) ,并影响肾浓缩稀释功能; 高尿钙可影响肾小管对钠、钾的转运。 轻症临床表现不明显,重则多尿、血尿、蛋白尿、高 血压、间质性肾炎,化验有血钙增高,尿钙增多。 影像学检查可见肾钙化,钙化始自锥体周缘,渐延及整 个锥体。 治疗:可输液以利尿钙排出,口服糖皮质激素及氢氧化 铝以减少肠钙吸收。重症偶有需透析治疗者。 静脉注射免疫球蛋白( IV