血管性认知障碍课件

血管性认知功能障碍血管性认知功能障碍 Vascular Cognitive ImpairmentVascular Cognitive Impairment 1899年1974年 1985年 1993年 2006年 Mayer-Gross描述血管 性痴呆(VaD),以便于与 老年性精神病相鉴别 动脉硬化性和老年 性痴呆被认为是 不同的综合征 Hachinski 等提出多发 梗死性痴呆（MID) 和 Hachinski缺血量表 (HIS). Loeb 提出适用广 泛的VaD概念. NINDS/CSN Bowler和Hachinski 提出血管性认知功能 损害(VCI) VCI的发展史 1969年 1969年 1974年 1985年 VCI概念提出的背景 VD都是用AD的标准来鉴别，没有恰当用 于诊断VD的认知损害模式 诊断VD时认知障碍已很重，不利于发现 早期病例 VCI的概念 VCI最早由Hachinski和Bowler在1993年提出 指由血管因素引起的不同程度的认知障碍 （caused by or associated with vascular factors） u 脑血管病危险因素(如高血压、糖尿病、高血脂等） 明显脑血管病 （ 如脑梗死和脑出血等 ） 不明显脑血管病 （ 如白质疏松和慢性脑缺血 ） 遗传性脑血管病 ( 如CADASIL等 ) 有轻度认知障碍、但 尚未达到痴呆诊断标 准的脑血管病患者 最常见的认知功能损害类型 VCI 广泛的概念 各种类型的血管 病变引起的认知 损害 所有已知的VD类型和混 合型痴呆（合并有脑血 管病的AD患者） VCI的概念 VCI的概念 Stroke.2006;37:2220-2241 加拿大卒中网络(CSN) 美国国立神经病与卒中研究院(NINDS) VCIVCI ( (VascularVascular Cognitive ImpairmentCognitive Impairment) ) 指血管或与血管相关因素引起的认知功能障碍， 它可以单独发生或与AD合并出现，其范围囊括 了VCIND、VaD和混合型痴呆等各种程度及类 型的认知功能障碍。 明确定义明确定义 VCI的概念 VCIND: 非痴呆的血管性认知功能损害 VaD:血管性痴呆 VCI新概念的意义 新的统一标准极大地拓宽了概念的范围 不再仅指痴呆(多为极严重者)，而是包括各 种程度和各种类型的认知损害. 不再仅指临床卒中事件，还包括了与血管病 、循环障碍、血管性危险因素及遗传因素有 关的神经影像学或神经病理学改变(如无症状 的血管源性病变). Lancet Neurol. 2008 Mar;7(3):246-255. VCI新概念的意义 对对VCIVCI的诊断应强调任何认知域损害都的诊断应强调任何认知域损害都 重要，强调额叶功能和皮质下功能损害重要，强调额叶功能和皮质下功能损害 。 血管性认知功能损害的专家共识血管性认知功能损害的专家共识 血管因素在认知功能损害中的作用血管因素在认知功能损害中的作用 VCI 痴呆 AD+CVD VD AD 遗忘型 MCI VCI与VD、痴呆等概念的相互关系 卒中与认知障碍 Demographic and CT scan features related to cognitive impairment in the first year after stroke Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2004;75:1562-1567 人数百分比 100% 19.3% 71% 9.7% 64.3% 27.2% 8.4% % % % 9.7% 59.0% 31.3% 卒中后一年仍有 约70%的患者存 在认知损害 卒中与认知障碍 卒中后产生认知功能损害的患者死亡危险增加2.82.8倍倍 卒中后产生痴呆的患者死亡危险增加8.58.5倍倍 1.Gale CR,et al. BMJ 1996 Mar 9;312(7031):608-11. 2.Barba R,et al. Stroke 2002 Aug;33(8):1993-8. 死亡相对危险度 2.8 8.5 95% CI: 1.4-5.5 95% CI: 3.4-20.9 60岁以上缺血性卒中患者 3个月后痴呆发生率比正常人群高9倍 痴呆发生率 1.Hanninen T,et al. Acta Neurol Scand 2002 sep;106(3):148-54. 60岁以上正常人群60岁以上卒中人群 26.3%26.3% 20% 10% 0 15% 5% 25% 30% 9倍 2.7% 柳叶刀神经病学分刊柳叶刀神经病学分刊 20082008年年3 3月最新综述月最新综述 Lancet Neurol. 2008 Mar;7(3):246-255. 血管性认知功能损害血管性认知功能损害(VCI)(VCI)是最是最常见的认知损害类型常见的认知损害类型 Stroke. 2008;39:739Jos G. Merino, MD, MPhil v在今后卒中治疗的临床试验中 关注认知功能并把它作为重要的 预后指标。 把认知功能的地位提升至一个前所未有的高度，把认知功能的地位提升至一个前所未有的高度， 开创了全新的卒中治疗理念开创了全新的卒中治疗理念 2008世界卒中日 主题：“小卒中 大麻烦” Stroke. 2008;39:2407-2408. Stroke主编 Hachinski教授 l 今年世界卒中日重点强调VCI： 识别、治疗和预防血管性认知功能损害。 l 要认识到老年患者的某些认知改变可能与亚临 床卒中和脑白质病变有关，如判断力改变、智 力下降、人格改变、抑郁等 英国卒中指南（最新英国卒中指南（最新20082008年第年第3 3版）版） 每个卒中患者都是VCI患者 英国皇家内科医师英国皇家内科医师学会学会 (RCP)(RCP) 每个卒中或短暂性脑缺血发作的患每个卒中或短暂性脑缺血发作的患 者，者，在急性期都至少存在某种程度在急性期都至少存在某种程度 的认知损害。应进行的认知损害。应进行常规筛查常规筛查以确以确 定认知损害的程度。定认知损害的程度。 National Clinical Guidelines for Stroke : Third Edition 卒中管理模式的转变卒中管理模式的转变 单纯生物医学模式生物心理社会 现代医学模式关注卒中后生存质量关注卒中后生存质量 身体 状况 精神 寄托 生活 环境 社会 关系 独立 能力 心理 状况 非躯体非躯体 躯体躯体 脑实质结构破坏脑实质结构破坏 关键部位梗死关键部位梗死 A A 沉积增加沉积增加 ADAD病理阈值降低病理阈值降低 过度表达过度表达p25, cdk5p25, cdk5与淀粉样变性相关与淀粉样变性相关 ( (已在啮齿类动物低灌注导致的缺血缺氧模型中证实发生已在啮齿类动物低灌注导致的缺血缺氧模型中证实发生) ) Reitz C, Lunchsinger JA, Mayeux R. Expert Rev. Neurother, 2008,8(8):1171-1174. 脑卒中导致认知功能损害机制脑卒中导致认知功能损害机制 腔隙性脑梗死和白质异常腔隙性脑梗死和白质异常 范围和部位决定范围和部位决定 机制机制: : 皮质皮质下通路皮质皮质下通路阻断阻断 Reitz C, Lunchsinger JA, Mayeux R. Expert Rev. Neurother, 2008,8(8):1171-1174. 小血管病和认知损害小血管病和认知损害 丘脑丘脑 额叶额叶- -皮质下回路皮质下回路 颞叶颞叶- -边缘系统回路边缘系统回路 血管危险因素和认知损害 Diabetes：To affect A accumulation in brain 高胰岛素血症： Disrupts brain A clearance Receptors for A 高血压：Vascular permeability Dysfunction of BBB Related to neuronal, synaptic, function Influence accumulation of A 肥胖 Adipokines (metabolism, hyperinsulinemia) Cytokines (inflammation) 高胆固醇血症者: A斑增加 动脉粥样硬化者: A斑形成加重 Reitz C, Lunchsinger JA, Mayeux R. Expert Rev. Neurother, 2008,8(8):1171-1174. 血管性认知损害机制 高血压与认知障碍 中年时期高血压使发生痴呆的危险增加20 产生痴呆的相对危险 Whitmer RA, et al. Neurology 2005;64:277-281. 高血压与认知障碍 临床研究：对27,427例患者（包括血管危险因素、认知状态和抑郁 症状等） 进行体格检查和认知功能评定。 舒张压 10mmHg10mmHg 认知功能损害度 8 8 (95%CI: 2%(95%CI: 2%15%; P=0.008)15%; P=0.008) Am J Epidemiol,1993,138:353364 血管损害 高血压发生率 高血压伴发率比较高血压伴发率比较 Rockwood K, Macknight C, Wentzel C, Black S, Bouchard R, Gauthier S, Feldman H, Hogan D, Kertesz A, Montgomery P.The diagnosis of “mixed“ dementia in the Consortium for the Investigation of Vascular Impairment of Cognition (CIVIC).Ann N Y Acad Sci. 2000 Apr;903:522-8. 糖尿病使认知功能障碍发生危险增加1倍 发生认知功能障碍的 相对危险 Fontbonne and Associates. Diabetes Care 2001;24:366-70. 糖尿病与认知障碍 MID发生率 MID发生率比较 Rogers RL, Meyer JS, Mortel KF, Mahurin RK, Judd BW. Decreased cerebral blood flow precedes multi-infarct dementia, but follows senile dementia of Alzheimer type.Neurology. 1986 Jan;36(1):1-6. 血管危险因素越多，痴呆的风险越高血管危险因素越多，痴呆的风险越高 神经血管障碍是阿尔茨海默病 的固定特征，提示血管改变在 这种慢性神经退行性疾病的发 病机制中起着重要作用 Slokovic B: Trends in Neuroscience 2005;28(4):202-8 血管因素在血管因素在ADAD中的作用中的作用 脑血管危险因素脑血管危险因素, , 脑血管病和脑血管病和ADAD伴同发生伴同发生 认知损害伴淀粉样血管病认知损害伴淀粉样血管病 恒定不变的微血管病理恒定不变的微血管病理 通过血脑屏障通过血脑屏障 (BBB) (BBB) 清除神经毒和清除神经毒和A A 肽不足肽不足 脑血流不足增加脑血流不足增加A A 沉积沉积 血管病理的意义血管病理的意义: : 协同作用协同作用加重加重痴呆痴呆 治疗治疗CVDCVD改善进展改善进展 ADAD中的神经血管障碍中的神经血管障碍 小结血管病变小结血管病变 血管病变以及血管危险因素是导致认知功能损害的重要原因血管病变以及血管危险因素是导致认知功能损害的重要原因 即使在即使在ADAD的发病机制中，血管因素也占重要地位的发病机制中，血管因素也占重要地位 血管病变可防可治，为临床早期筛查和干预提供了很好的靶血管病变可防可治，为临床早期筛查和干预提供了很好的靶 点点 卒中是防治卒中是防治VCIVCI的最重要人群的最重要人群 VCI的分子机制 乙酰胆碱不足学说 兴奋性氨基酸毒性学说 炎症反应学说 自由基学说 VCI生物学标记物 CSF的有关候选标记物包括： 与血清中白蛋白的比率，可用来识别脑内小血管 血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的破坏； 硫苷脂，可用来识别白质脱髓鞘； 神经微丝，可用来识别轴索变性； 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteimse， MMP)，可用来识别与血管病相关的细胞外基质变 化。 VCI的遗传学研究 Notch.3基因 - CADASIL APP、CYSTATIN C和其他基因-遗传型CAA HBB和其他血红蛋白基因-镰状细胞病 GIA- Fabry病 载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)基因 其他基因 ACT Tr基因型和T等位基因 芳香硫酸酯酶假性缺乏基因 5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶 C677T基因 VCI分型 (Rokewood法) 血管性轻微认知功能损害（V-MCI） 未达到痴呆有/无遗忘 血管性非痴呆的认知功能损害（V-CIND） 血管性痴呆（VaD） 皮质型和皮质下型（SIVD) 混合型痴呆（AD伴CVD， VaD/AD） VCI分型 根据病变部位可分为 皮质型（大血管性、栓塞性和低灌注性） 关键部位型（大血管性、栓塞性、小血管 性和低灌注性） 皮质下型（小血管性、低灌注性和不完全 梗死性） VCI分型 根据有无遗传因素的参与分为 遗传性: CADASIL 淀粉样脑血管病等。 散发性 VCI的临床表现 脑血管病的表现 认知功能 精神行为 日常生活能力 VCI/VaD的临床表现 起病 急性/突然-MID 慢性-SIVD 病程 稳定波动-MID 进展-SIVD 神经系统表现 局灶体征 步态改变多 神经心理学 多类型，多变（异质，patchy） 记忆损害可不突出或见于晚期 记忆损害主要见于伴AD（混合性），后循环 缺血影响颞叶内侧，或执行功能差导致注意差 而记忆减退。 VCI/VaD的临床表现 词语流畅差, 刻板重复动作。 额叶执行功能损害突出：精神运动、转移 和抽象损害,计划顺序差，智能速度慢， 完成非结构性任务差. 注意差。 视空间功能损害 失用 VCI/VaD的临床表现 情感和行为表现 淡漠多而早 抑郁多而难治 焦虑 人格改变多 激越,冲动 刻板行为 VCI/VaD的临床表现 皮质-皮质下梗塞 大血管病变大血管病变 皮质关键部位梗塞皮质关键部位梗塞 额叶额叶 海马, 基底前脑 角回顶叶 失语, 失用, 失抑制, 淡漠 记忆 损害 结构 损害 失读 失写 Adapted from Kurz AF. Int J Clin Pract. 2001;(Suppl 120):5-8. 小血管病变和皮质下梗塞 特定的额叶-皮质下回路的中断 或者非特意的丘脑-皮质投射 执行功能障碍, 淡漠, 注意功能障碍, 人格改变 小血管病变小血管病变 丘脑 皮质下关键部位梗塞皮质下关键部位梗塞 尾状核内囊 Adapted from Kurz AF. Int J Clin Pract. 2001;(Suppl 120):5-8. 两两 种种 特特 殊殊 类类 型型 的的 VDVD BinswangerBinswanger病（病（SDSD），），又又 称进行性皮层下脑病称进行性皮层下脑病 CADASILCADASIL，又称为伴有皮质下又称为伴有皮质下 梗死和白质脑病的常染色体显梗死和白质脑病的常染色体显 性遗传的脑动脉病性遗传的脑动脉病 两种特殊类型的VD Binswangers disease 起病年龄 5070 岁 存在高血压及血管损害的证据 痴呆进展性加重 (皮层下痴呆症状为主) 抑郁 步态异常 (小步距) 僵硬 中枢性尿失禁 Cummings (1994); Pantoni and Garcia (1995) Binswangers disease CADASIL: cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy 临床四大特点：中年前期发病；明确的家族 史；反复发作的TIA或卒中；痴呆 MRI 脑白质疏松及皮层下梗塞 19p13染色体上Notch-3基因突变 颗粒沉积物分布在小动脉平滑肌细胞的表面 ，平滑肌细胞萎缩变性，是一个与动脉平滑 肌相关的显性遗传性全身性动脉病 Desmond et al (1999); Kalimo et al (1999) CADASIL 电镜研究：脑白质、软 脑膜血管上的嗜锇颗粒 样物 (granular osminophilic material， GOM)，颗粒性电子致 密物质出现于平滑肌细 胞近胞膜处 CADASIL VCI的影像学表现 影像学上的脑梗死病变是否导致认知 损害与病变部位、体积、数量相关 关键部位小的梗死体积亦可能出现认知损 害 在皮质下部位，梗死灶的数量与认知缺失 间的相关性比梗死体积更密切 VCI的影像学表现 多发性 脑梗死 VCI的影像学表现 Large-vessel disease VCI的影像学表现 皮质下腔隙性梗死影像学 VCI的影像学表现 脑室扩大、海马萎缩、白质高信号的增 多及皮质灰质萎缩 Barber的研究中发现，脑室周围的白质损 害在痴呆组比在对照组更严重，尤其血管 性痴呆组的损害最严重 Broderick对脑血管病患者的MRI进行研究 ，发现脑室容积的扩大与认知功能下降两 者之间有较好的一致性 VCI的诊断 VCI是一组病因导致的多种表现 建立单独的、统一的、可操作的VCI诊断标准 对各具体类型建立诊断标准 V-CIND的诊断标准 (1)不符合痴呆标准； (2)认知损害被认为是血管性，有突然起病、阶梯 样病程、斑片状认知损害的证据；有动脉 粥样硬化证据、局灶体征和影像学证据； 有血管性危险因素，但不含仅有血管性危 险因素而无梗死缺血体征者。 血管性痴呆的诊断 痴呆 脑血管病事件：病史、体征、影像学 相关性 血管性痴呆的诊断标准 HIS：着重临床表现，MID敏感 国际疾病分类第10版 ICD-10 美国精神障碍诊断和统计手册DSM-IV ：缺乏 临床操作性 美国国立神经病与卒中研究所诊断标准 NINDS-AIREN要求严格、敏感性低 美国加利福尼亚AD诊断和治疗中心ADDTC 不强调记忆、局灶体征、敏感性高 SIVD的诊断标准 临床表现： 发作性轻度上运动单位损害症状和体征； 早期出现步态异常、不稳和易跌； 早期出现排尿控制差； 延髓麻痹和锥体外系体征； 突出的执行功能和注意差； 抑郁、人格、行为异常。 SIVD的诊断标准 MRI