急性髓细胞白血病治疗进展课件

急性髓细胞白血病治疗进展 上海交通大学附属第一人民医院血液科 王 椿 Acute Myeloid Leukemia (AML) n是一组起源于骨髓细胞的恶性肿瘤 。 n又具有各自的特征： 疾病的进展 遗传学改变 临床表现 对治疗的反应 预后 急性非淋巴细胞白血病(ANLL,AML) M0 Acute myeloblastic leukemia, minimal differentiated M1 Acute myeloblastic leukemia, without maturation M2 Acute myeloblastic leukemia, with maturation M3 Acute premyelocytic leukemia M4 Acute myelomonocytic leukemia M5 Acute monocytic leukemia M6 Acute erythroleukemia M7 Acute megakaryoblastic leukemia 根据细胞遗传学改变 进行危险度分组和选择治疗 n预后良好组 有染色体t(15;17)、t(8;21)或 inv(16)改变 复发的危险性约为30% 一般认为CR1患者不一定要做alloSCT 或autoSCT 根据细胞遗传学改变 进行危险度分组和选择治疗 n预后不良组 有染色体5/7/3/(q-)异常或多 个染色体异常 复发的危险性约为75% 多数资料表明alloSCT的疗效 较autoSCT或化疗好 根据细胞遗传学改变 进行危险度分组和选择治疗 n标危组 大多数患者不属于上述两组 5年总生存率（OS）为43% 多数资料证实alloSCT能够降低复发 率和延长DFS，但是否能够改善OS目 前仍然不清楚。 AML治疗 n诱导治疗： 尽快地杀灭白血病细胞，使机体正常造 血 得以恢复，诱导患者达到完全缓解（CR） 。 n缓解后治疗（巩固治疗）： 为了清除残留病变防止白血病复发，延 长 患者的缓解期和生存期。 诱导缓解治疗 n蒽环类药物联合阿糖胞苷是成人AML诱导缓 解治疗的基本方案。 n蒽环类药物指柔红霉素和去甲氧柔红霉素 。 n可以用米托蒽醌和胺丫啶替代蒽环类药物 。 n60岁以下成人患者的CR率平均为7080 。 诱导治疗反应的评价 传统的CR标准 n骨髓增生良好，原始细胞2106 CD34+细胞/kg n脐带血干细胞移植 23107 有核细胞/kg 异基因造血干细胞移植 n优势 能够明显降低白血病的复发 目前最好的抗白血病治疗 n主要问题 缺乏合适的供者 高的早期死亡率 免疫抑制造成的长期并发症 扩大alloSCT供者来源 n无关供者 n脐血 nHLA半相合 降低alloSCT的早期死亡率 n合理地选择病人 n确定适当的移植时间 n改善支持治疗 合理地选择病人 n移植相关死亡率主要与患者的 年龄有关 n正在研究和观察减低毒性的 alloSCT，是AML治疗中最引人注 目的变革。 移植的时间 对alloSCT的结果影响 AML患者接受HLA相合同胞供者的alloSCT， DFS： nCR1：4570% n早期复发或CR2：2035% n难治或晚期患者：1015% n诱导治疗失败后直接进行移植：2143%。 无关供者移植 n分子生物学供者配型的改进有望提高 MUD移植的效果 nMUD移植目前主要用于高危AML患者： 预后不良组CR1 CR2或CR3 早期复发 减低强度预处理移植名称 n“Mini”-transplants n“Micro”-transplants nNon-myeloablative transplants nReduced intensity conditioning transplants RIC移植原理 n目的：不是采用细胞毒性治疗清除肿瘤或 破坏宿主的造血，而是通过免疫介导的移 植物抗白血病作用。 n移植过程中免疫抑制作用： 最初的预处理最为重要 移植物中细胞成分 移植后排斥的预防 供者淋巴细胞输注的应用 减低强度预处理移植适应症 n年龄较大患者 n移植相关死亡高危患者 n真正意义上的RIC移植仅适用于肿瘤细 胞负荷较低的病人 n经济条件欠佳患者 自体造血干细胞移植 n自体移植的死亡率较异基因移植 低 n复发率较高 n体外净化的作用仍然不是很明确 n在AML治疗中的作用争论较大 病人的选择和移植的时间 对autoSCT的结果DFS影响 nCR1 未净化患者：3457% 净化患者：为4076% nCR2或CR3：2040% 自体HSCT实施 n自体移植主要是作为CR1后巩固治疗的手段之 一 n在采集GCSF动员的PBSC前一般给予12个疗 程的大剂量Ara-C巩固治疗 尽量降低体内白血病细胞的负荷 减少PBSC移植物的污染 达到体内净化的目的 n为了能够采集到足够的造血前体细胞，建议在 采集PBSC前的巩固治疗不超过2个疗程。 上海交通大学附属第一人民医院血液科 APBSCT治疗AML步骤和策略 n“37”方案诱导缓解 n原方案巩固治疗1次 n中剂量阿糖胞苷（1.5- 2.0g,q12h,qd3天）替尼泊甙（ 100mg,qd3天） n大剂量阿糖胞苷细胞因子进行外周血 干细胞动员、采集及冷冻保存。 nBuCy方案预处理 n移植后23月应用IL2 成人急性髓细胞白血病治疗新策略 新近研发的特异性靶向治疗药物 n突变的基因 n信号转导途径中的重要蛋白 n细胞表面特异性的抗原 单克隆抗体 n吉妥珠-奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin，GO）是抗 CD33的单抗与细胞毒药物卡奇霉素（calicheamicin） 化学连接而成。 n在美国FDA已批准在老年AML复发后如不适合行大剂量治 疗时可应用，单用治疗老年首次复发的CR率为15% 。 nMylotarg单独用于老年性白血病初始诱导治疗的CR率在 823%。与大剂量化疗联合应用时年轻患者CR率可达 85%。 n目前有多个协作组正在进行期临床研究，观察在诱导 治疗或巩固治疗阶段加用Mylotarg能否提高白血病的疗 效，如能得到肯定的结果，将是一个重大的治疗进展， AML诱导治疗方案将在30多年来首次作出调整。 多药耐药抑制剂 nP-糖蛋白是MDR1基因表达产生的一种细胞膜蛋 白，它可将化疗药物从细胞内泵出细胞。该蛋 白常表达于老年患者及复发难治的AML患者的白 血病细胞，临床表现为多药耐药； n尽管多种制剂在体外均可抑制P-糖蛋白，如环 孢霉素或PSC-833等，但临床试验均未能改善疗 效，部分研究还观察到毒性的增加。 n第二代P-糖蛋白抑制剂如Zosuquidar （ LY335979）目前正在进行临床试验，该药与化 疗药物联合应用时不需要降低化疗药物的剂量 。 法尼基转移酶抑制剂 nRAS基因的突变与白血病的发病有关，法尼基转 移酶抑制剂（FTI）通过将法尼基转移到胞浆膜 而阻止RAS的法尼基化，从而影响RAS信号转导 。 nFTI对难治的和初发的AML均有效，疗效与是否 有RAS基因的突变无关。而且与法尼基转移酶受 抑制程度也无关，提示该药可能另有作用靶点 。 n在148例初发的老年（中位年龄73岁）患者，其 口服制剂Tipifarnib（Zarnestra）CR率18%， CR+PR率34%。 组蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制剂 n白血病融合蛋白导致的核共阻遏复合体的异常 招募是AML复发的机理之一。染色质重塑和随后 发生转录沉默涉及到组蛋白翻译后的修饰，该 修饰是通过组蛋白乙酰基转移酶对组蛋白进行 乙酰化完成的。而组蛋白去乙酰基酶（HDACs） 的作用与之相反并恢复染色质的结构。 nHDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞的分化，这一类的 新药包括SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid )、丙戊酸 、缩酚酸肽 及MS-275等，目 前正在进行单药或与其它药物合用的临床试验 。 抗新生血管形成药物 n骨髓活检发现与正常骨髓相比，AML患者的骨髓 微小血管密度增高提示新生血管形成明显增多 。 nVEGF刺激的白血病细胞生长和增殖以及内源性 的VEGF水平的升高往往提示预后不良，目前正 在探索以VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂治疗AML 的策略。 n初步结果提示对VEGF受体1和2、C-KIT、SCF受 体、FLT3等分子磷酸化有抑制作用的一种小分 子物质SU5416对AML有效。 n抗VEGF的抗体，Bevacizumab，在AML化疗后给 药是安全的。难治或复发的AML大剂量阿糖胞苷 2g/m2+米托蒽醌联合化疗后第8天给予 Bevacizumab的期临床试验提示，CR率为33% ，总有效率48%，诱导化疗的死亡率15%。 FLT3及其它酪氨酸激酶抑制剂 n突变致FLT3受体酪氨酸激酶活化在AML中的发生率为30% ，并提示预后不良，这一发现促使研发了FLT3特异性的 酪氨酸激酶抑制剂，并在体外观察到对白血病细胞的毒 性作用。 n正在进行临床试验的FLT3抑制剂有四种，包括PKC-412 （诺华）、CEP-701（Cephalon）、 MLN518(Mellennium)、SU11248(SuGen)。在伴激活突变 的复发AML患者有效，但疗效一般。40/57（70%）患者 外周血白血病细胞减少50%以上，6例患者骨髓白血病细 胞减少50%，目前主要集中于将FLT3抑制剂与化疗联合 应用的研究， n初步研究发现另一种酪氨酸酶抑制剂格列卫对于C-KIT 阳性的AML有效（化疗耐药的21例患者2例CR，轻微反应 2例，1例无白血病证据）。 凋亡抑制因子拮抗剂 n凋亡抑制蛋白BCL-2的过表达可以阻止肿瘤细胞 凋亡，AML患者BCL-2高表达提示预后不良。 n在体外用反义寡核苷酸降低BCL-2的表达水平可 以提高AML细胞系对化疗的敏感性。 nBCL-2反义寡核苷酸的期临床试验结果表明， 20例复发难治的AML8例有效。联合应用了BCL-2 反义寡核苷酸和化疗，26例患者中10例（45%） 获得CR，无特殊的毒性反应。 n目前CALGB正在进行临床试验以评价BCL-2反 义寡核苷酸在诱导治疗和巩固治疗中的地位。 脱氧核糖核酸类似物 n为了探索较现有核苷类似物（氟达拉宾和克拉曲滨）更 具优越性的药物，研究人员合成了克罗法拉滨。 n在一治疗复发