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内科学第七版 肝性脑病肝性脑病 (Hepatic Encephalopathy)(Hepatic Encephalopathy) 参考文献希夫肝脏病学第九版2009肝性脑病诊断治疗专家共识 严重肝病引起的，以代谢紊乱为 基础的、中枢神经系统功能失调的 综合征 主要临床表现： 意识障碍 行为失常 昏迷 肝性昏迷 hepatic coma 轻微肝性脑病 (minimal hepatic encephalopathy, MHE) 亚临床型肝性脑病 (subclinical hepatic encephalopathy,SHE) 病因 暴发型肝功能衰竭: ( Acute liver failure) 重症病毒性肝炎 中毒性肝炎或药物性肝病 门体分流 ( Bypass) 各型肝硬化 (Cirrhosis) 妊娠期急性脂肪肝 原发性肝癌 诱因 消化道出血 感染 电解质紊乱 腹腔穿刺大量放液/利尿 药物 ：镇静剂 高蛋白饮食 便秘 1131例C型肝性脑病预后危险因素 荟萃分析（2009年） 1131例C型肝性脑病预后危险因素 荟萃分析（2009年） HE诱因死亡率（%） 单一诱因33 两种诱因71.4 三种以上92.3 消除诱因18.2 未消除诱因100 发病机制 l 氨中毒学说 l 神经递质学说 -氨基丁酸/苯二氮卓神经递质 假性神经递质 色氨酸 一、氨中毒学说 NH3 + H+NH 4 1、肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3 2、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食 或口服较多的含氮物后病情加重，限蛋白 饮食后好转。 3、动物实验：大量铵盐，可诱发HE 氨中毒学说相关依据： 氨的正常代谢 1.氨的来源： （1）肠道产氨： 尿素分解 食物蛋白分解 （2）肾脏产氨：肾小管上皮细胞分泌 （3）组织中氨基酸及胺分解： 机体主要产氨方式 NH3urea protein NH3 Normal metabolismNormal metabolism NH3+CO2 NH3 尿素 尿素肝肠循环 鸟氨酸循环 2.氨的清除 （1）肝脏内尿素的合成： （2）肾脏排出：以铵盐的形式 主要清除形式 尿素的肝肠循环 尿素NH3 氨基酸NH3 NH3 鸟氨酸 循环 肝肠循环 （3）转化为谷氨酸、谷氨酰胺 COOH (CH2)2 CHN2 COOH 谷氨酸 谷氨酰胺合成酶 NH3 +ATP ADP+Pi CO-NH2 (CH2)2 CHN2 COOH 谷氨酰胺 谷氨酰酸酶 NH3 H2O COOH (CH2)2 CO COOH -酮戊二酸 NH3 + 谷氨酰胺是机体一种主要的运氨形式 ，主要从脑、肌肉向肝、肾运氨。 血氨浓度升高的机制 1.氨的清除障碍 ATP供给不足 鸟氨酸循环 酶系受到破坏 氨直接绕过肝脏： 门体分流 门体分流术 NH3urea protein NH3 Blood NH3 Liver Liver failurefailure Shunting Shunting CirculationCirculation 血氨浓度升高引起脑内氨浓度升高 NH3 2.氨的生成增多 肠道产氨增加 肾脏产氨增加肾脏产氨增加 肌肉产氨增加肌肉产氨增加 氨对脑组织的毒性作用 1.干扰脑组织的能量代谢： 2.使脑内神经递质发生改变 3.氨可直接抑制神经冲动的传导 4.氨对大脑边缘系统的刺激： 氨中毒学说的不足 n部分肝昏迷的病人，血氨正常 n血氨很高的病人不一定出现昏迷 n有些血氨并昏迷的病人，降低血氨 后，昏迷并不好转 二、-氨基丁酸苯二氮卓 （GABA/BZ）复合体学说 lGABA是主要的抑制性神经递质 l正常时血中GABA由肠道菌合成，被肝 清除 l肝衰竭时， GABA血脑屏障通透性 ， GABA入脑 l肝硬化患者体内存在内源性或天然的BZ样 物质，部分患者经BZ受体拮抗剂治疗后， 症状有所减轻 l不足：以动物实验为基础，临床报道少， 有待验证。 三、假神经递质学说 HO HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2 HO HOCHCH2NH2 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 noradrenalinenoradrenaline 多巴胺多巴胺 dopaminedopamine 苯乙醇胺苯乙醇胺 phenylethanolaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 octopamineoctopamine 假神经递质的生成 苯丙氨酸 酪氨酸 苯丙氨酸羟化酶 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯乙胺 苯乙醇胺 芳香族氨基酸 脱羧酶 -羟化酶 酪胺羟苯乙醇胺 芳香族氨基酸 脱羧酶 -羟化酶 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺-羟化酶 正常神经递质及假性神经递质生成途径 苯丙氨酸 苯乙胺 苯乙醇胺 酪氨酸 酪胺 羟苯乙醇胺 肠道脱羧酶 肠道脱羧酶 - 羟化酶 - 羟化酶 （脑内） （脑内） （肠道） （肠道） （1）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇 胺，NE （2）肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺 ，且其的程度与脑功能紊乱相平行 （3）L-多巴可能改善脑病的病情 假性神经递质学说的证据 CO2 + NH3 + H2O 苯丙氨酸 酪氨酸 苯乙胺 酪胺 单胺氧化酶 -羟化酶 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 假神经递质毒性作用 机制： 假神经递质假神经递质 取代正常取代正常 神经递质神经递质 神经冲动神经冲动 传递受阻传递受阻 引发脑病引发脑病 部位： 网状结构上行激动系统 昏迷 纹状体 扑翼样震颤 1、肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少 2、大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺 下降，但动物活动无明显变化 假性神经递质学说的不足 四、色氨酸 l游离色氨酸进入脑组织生成抑制性神经 递质5-羟色胺及5-羟吲哚乙酸肝性脑病 （早期睡眠方式及日夜节律改变有关） 五、锰的毒性 六、氨基酸代谢失衡学说 七、硫醇、短链脂肪酸 急性肝性脑病： 脑部常无明显的解剖异常，主要是 脑水肿 慢性肝性脑病： 出现脑星形细胞肥大和增多，大脑 皮质变薄，神经元及神经纤维消失， 皮质坏死 临 床 表 现 急性肝性脑病：常见于暴发性肝炎所 致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者 在起病数周内即进入昏迷直至死亡，昏迷 前可无前驱症状。 慢性肝性脑病：多是门体分流性脑病， 多见于肝硬化患者/门腔分流手术后，以 慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现， 常有诱因。 根据意识障碍的程度、神经系统表现和 脑电图改变，将肝性脑病分为四期。 一期（前驱期） 轻度性格改变和行为失常 可有扑翼（击）样震颤 脑电图多属正常 二期（昏迷前期） 以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主 有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力 增高、踝阵挛及Babinski征阳性等 扑翼样震颤存在 脑电图有特异性异常 患者可出现不随意运动及运动失调 三期（昏睡期） 以昏睡和精神错乱为主 扑翼样震颤仍可引出 肌张力增加，四肢被动运动常有抵抗 力，锥体束征常呈阳性 脑电图有异常波形 四期（昏迷期） 神志完全丧失，不能唤醒 腱反射和肌张力仍亢进 扑翼样震颤无法引出 脑电图明显异常 扑翼样震颤 级别症状 体征脑电图 轻度性格行为异常计 算能力下降 （-）或（ ） （-） 睡眠障碍精神错乱行 为异常定向力下降 （+）（+） 昏睡严重精神错乱（+）（+） 昏迷（+）（+） 肝性脑病的临床分级 肝性脊髓病(hepatic myelopathy) 又称门-腔分流性脊髓病 以缓慢进行性痉挛性截瘫为特征 脊髓侧索和后索脱髓鞘病理改变为主 一、血氨 动脉血氨稳定可靠 慢性型者血氨升高 急性型者血氨多正常 二、脑电图 有诊断及预后价值 三、诱发电位: 对诊断轻微肝性脑病价值大 视觉诱发电位（VEP） 听觉诱发电位（AEP） 躯体感觉诱发电位（SEP） 四、心理智能测验 对轻微肝性脑病最有用 常用：数字连接试验和符号数字试验 。 依据为： 严重肝病或广泛门体侧支循环 精神错乱，昏睡或昏迷 肝性脑病的诱因 明显肝功能损害或血氨升高 扑击样震颤和典型脑电图改变有重要参 考价值。 【鉴别诊断】 1、精神病 2、糖尿病 3、低血糖 4、尿毒症 5、脑血管意外 【鉴别诊断】 6、脑部感染 7、镇静剂中毒 8、肺性脑病 一、消除诱因 1、慎用药物 禁用吗啡及其衍生物、水合氯醛及速效巴比妥 类。 减量使用（常量的1/2或1/3）安定、东莨菪碱 并减少给药次数。 异丙嗪、扑尔敏可代替镇静药用。 一、消除诱因 2、控制感染和上消化道出血。 3、避免大量排钾利尿和放腹水。 4、纠正水、电解质及酸碱平衡。 二、减少肠内毒物的生成和吸收 1、饮食 开始数日禁食蛋白质，以碳水化合物为主 要食物，清醒后蛋白质：4060g/日，植 物蛋白最好。 二、减少肠内毒物的生成和吸收 2、灌肠或导泻 消除肠积血或含氮物质。 生理盐水或弱酸溶液保留灌肠。 口服：33%硫酸镁导泻。 二、减少肠内毒物的生成和吸收 3、抑剂细菌生长 口服抗生素： 新霉素 甲硝唑 利福昔明 二、减少肠内毒物的生成和吸收 3、抑剂细菌生长 乳果糖 作用：酸化肠腔、缓泻 用法：10ml20ml tid 乳山梨醇也有效，价格便宜。 三、促使有毒物质的代谢清除，纠正氨 基酸代射紊乱。 1、谷氨酸钠和谷氨酸钾。 每次4支，静滴，12次/日 三、促使有毒物质的代谢清除，纠正氨 基酸代射紊乱。 2、精氨酸 1020g，静滴，1次/日 三、促使有毒物质的代谢清除，纠正氨 基酸代射紊乱。 3、门冬氨酸鸟氨酸 三、促使有毒物质的代谢清除，纠正氨 基酸代射紊乱。 4、支链氨基酸 250500ml，静滴，12次/日 三、促使有毒物质的代谢清除，纠正氨 基酸代射紊乱。 5、人工肝 非生物型人工肝： 血液净化 分子吸附再循环系统 生物型