侯明 itp特异诊断与定向干预 医学教学课件

特发性血小板减少性紫癜 特异诊断与定向干预 山东大学齐鲁医院 血液科 侯 明 In 1951 Dr William Harrington infused himself with plasma from an ITP patient and developed severe but transient thrombocytopenia Since then platelet destruction in ITP is believed to be mediated by platelet autoantibodies Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) Harrington et al J Lab Clin Med 38:1, 1951 Zucker-Franklin D 297:517 Platelet Phagocytosis In RES 特发性血小板减少性紫癜 (Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 发病：约占出血性疾病30%。女男 体征：皮肤粘膜出血、月经多、内脏颅内出血。 诊断：排除性 治疗：非特异，有效率60-70% ITP诊断现状 临床排除性诊断 PAIgG 不能区分免疫与非免疫性血小板减少 Non-specific ITP抗原特异性诊断实验 单抗俘获血小板抗原法 MAIPA (MoAb immobilization of platelet antigen assay) Kiefel V. Transfus Med 1992;2:181-8 MAIPA阳性与ITP诊断符合率达92%。 McMillan R, et al. Curr Hematol Rep 2005;4:160-5 能区分免疫与非免疫性血小板减少 Specific MAIPA vs PAIgG _ 特异性 敏感性 _ PAIgG 20% 90% MAIPA 92% 47- 66% _ McMillan R, et al. Curr Hematol Rep 2005;4:160-5 MAIPA原理 羊抗鼠IgG MoAb-GP GP 自身抗体IgG-GP 人抗鼠IgG 酶标二抗 酶标二抗 ITP抗原特异性诊断 改良 MAIPA: 祛除人抗鼠异种抗体 Hou M, et al. Eur J Haematol 2003; 70: 353-7 Hou M, et al. Thromb Res 2003；110：1-5 直接 MAIPA: 血小板洗脱液代替血浆 芦璐，等。中华血液学杂志 2003；24：477-9 秦平，等。中华血液学杂志 2005；26; 167-9 增加MAIPA抗原谱： GPIIb/IIIa, GPIb/IX, GPIa/IIa，GPIV， GPV，GPVI 张海燕，等。中华血液学杂志 2004；25：509-10 建立MAIPA过筛实验： 血小板抗体免疫流式检测法（PAICA） 改良MAIPA的效果 _ 敏感性增强 _ 改良MAIPA3% 直接MAIPA10% 增加MAIPA抗原谱 10% 建立MAIPA过筛实验10% 合计 33% _ Hou M, et al. Eur J Haematol 2003; 70: 353-7 Hou M, et al. Thromb Res 2003；110：1-5 芦璐，等。中华血液学杂志 2003；24：477-9 张海燕，等。中华血液学杂志 2004；25：509-10 秦平，等。中华血液学杂志 2005；26; 167-9 改良MAIPA的效果 _ 特异性 敏感性 _ Indirct MAIPA90% 50% Direct MAIPA 95% 80% (modified) _ 芦璐，等。中华血液学杂志 2003；24：477-9 张海燕，等。中华血液学杂志 2004；25：509-10 秦平，等。中华血液学杂志 2005；26; 167-9 ITP治疗现状 一线治疗: 糖皮质激素 二线治疗: 脾切除 抢救: 血小板输注、IVIgs、rhTPO、FVIIa Non-specific 难治性ITP的非常规治疗 FcrR-blocking Agents： IvIg, Anti-D, MDX-33 Immunosuppresents: VCR, CTX Anti-B cell: Rituxan Anti-T cell: Campath-1h, ATG, MMF, HDDex Anti-CD40L: Anti-CD154 B7-blocking Agents: CTLA4-Ig, CsA Thrombopoietic Agents: TPO 346:995-1008 HDDex 治疗ITP疗效肯定。 Cheng Y. N ENGL J MED 2003;349:831-6 秦平，等。中华内科杂志 2005;44: 293-6 封闭FcR减少血小板破坏。 Cooper N, et al. Br J Haematol. 2004; 124:511-8. ITP机制进展（I） 自身抗体致敏巨核细胞，导致巨核细胞成熟障碍，血 小板生成减少。 McMillan R, et al. Blood 2004;103:1364-9 HDDex 治疗ITP疗效肯定。 Cheng Y. N ENGL J MED 2003;349:831-6 秦平，等。中华内科杂志 2005;44:293-6 TPO类似物治疗ITP显示初步疗效。 Bussel JB, et al. Blood 2003;102:86a 赵永强，等。 中华内科杂志 2004; 8:608-10 ITP机制进展（II） 阻断共刺激信号诱导T 细胞免疫耐受. 体内疗效与其体外敏感性试验一致。 Peng J, et al. Blood 2003;101:2721-6 人源化CD154单抗I期临床试验显效。 Kuwana M, et al. Blood 2004; 103: 1229-36 ITP机制进展（III） 细胞毒T细胞（CTL）和NK细胞直接杀伤血小板 。 Olsson B, et al. NAT MED 2003;9:1123-4 霉酚酸酯（MMF）下调血小板特异性T细胞水平 . Hou M. Eur J Haematol 2003;70:353-7 ITP机制进展（IV） 血小板抗原特异性Th细胞凋亡受阻。 Olsson B. Thromb Haemost 2005;93:139-44 HDDex 治疗ITP疗效肯定。 秦平，等。中华内科杂志 2005;44: 293-6 ITP免疫机制判定实验 MAIPA 体液免疫机制血小板破坏过多 Megakaryocyte proliferation assay 体液免疫机制血小板生成减少 Autologous platelet lysis test 细胞免疫机制直接杀伤血小板 Identification of platelet-reactive T cell 细胞免疫机制免疫失耐受 In vitro Th apoptosis assay 细胞免疫机制Th细胞凋亡受阻 ITP定向干预（I） MAIPA 体液免疫机制致敏血小板破坏过多 定向干预方案:Anti-CD20 MDX-33 ITP定向干预（II） Megakaryocyte proliferation assay 体液免疫机制致敏巨核细胞增殖障碍， 血小板生成减少。 定向干预方案：Anti-CD20 rhTPO 类似物 或 rhIL-11 ITP定向干预（III） Autologous platelet lysis test 细胞免疫机制CTL/NK细胞直接杀伤血小板 定向干预方案： MMF Campath-1h ATG/ALG ANTI-CD3 ITP定向干预（IV） Tolerance-reinduction 细胞免疫