多发性硬化_3课件

多发性硬化 （Multiple Sclerosis） 吕传真 复旦大学华山医院神经内科 . .华山华山 l多发性硬化是中枢神经系统的炎 症性疾病，特征为脑、脊髓的多 发性髓鞘脱失；反复缓解复发， 逐步进展的轴索破坏和残废。 本病北欧、北美多见，我国近年 来亦不少见。 基础与临床基础与临床 M.S.流行病学 . .华山华山 流行病学患病情况 美国MS.患病人数比较 ？我国目前还没有正式的MS.患病情况的流行病学报告 基础与临床基础与临床 流行病学地理分布 lMS在全世界的患病情况差异较大 n高发区(60/10万)：北欧、俄罗斯、加拿 大、美国北部、新西兰和澳大利亚南部 l最高达300/10万-Orkney岛 n中等区(5-25/10万)：澳大利亚大部、美国 南部、欧洲中部和俄国远东地区 n低发区(3分） nMRI有活动和大病灶，MRS NAA水平降低，T1加权“黑 洞”增加 n糖皮质激素治疗反应差 Erber,Paty, 1997; Sailer 1999; ORiordan et al,1998 基础与临床基础与临床 临床表现总结 l 临床特征 n年龄：10-59岁，男，女:男 3:1 n病程：缓解复发是MS的显著特征，即“时间多 发” n病灶：累及多部位，同一时间多个部位或不同时 间不同部位，即“空间多发” n持续时间与间歇期：每次发作持续24小时以上至 数周，每次间隔应大于30天 n好发部位：中枢神经系统白质（脑室周围）、视 神经、小脑、脑干、脊髓 基础与临床基础与临床 M.S.诊断 . .华山华山 诊断方法CSF检查 lCSF免疫学检测 nIgG Index nOligoclonal Band n细胞因子 l IL-1，IL-2/IL-2R，IL-6，TNF，INF-，ICAM-1 l IL-10，IL-4， TGF-，INF- n自身抗体 l MAG，MOG，GM1，PLP lCSF细胞学检测 n细胞数可以轻度增加（50/mm3），T细胞为主 n淋巴细胞亚群分析：Th1/Th2；Th/Ts 基础与临床基础与临床 诊断方法MRI检查 l影像学的进展： n为诊断提供了一种 较为敏感的手段， 80%-90%患者有 MRI异常 nMRI新技术的应用 为病因及发病机理 的研究以及评价治 疗的有效性提供了 新的途径 传统MRI（CSE） T1W、T2W 快速MRI（FSE） FLAIR DTPA增强，MTI， DWI、PWI MRS 早期MS 基础与临床基础与临床 诊断方法MRI检查 lMS的MRI影像学特征 n病灶分布于白质内 n分布于脑室周围，特别是侧脑室前、后角较 多，体部周围其次 n胼胝体受侵犯具有相对特异性 nMS 脱髓鞘斑边缘清楚，长T1长T2信号，新 鲜病灶常为均一强化，有时见环状强化 n急性期病灶周围有占位效应，病程晚期可有 萎缩性改变 基础与临床基础与临床 l 患者 女 28岁 “反复肢体麻木 以及视物模糊18月” 头颅MRI 发现侧脑室周围白质内异常信 号 基础与临床基础与临床 基础与临床基础与临床 诊断方法MRI检查 MRI改变与临床病理改变的关系 病灶强化BBB破坏，提示为新近病 灶，先于T2W改变 T2W新病灶或病灶扩大存在炎症反应或炎症扩展 T2W信号变淡混合性病理改变 T1W“黑洞”（Black hole）永久性髓鞘脱失和轴索丧 失 MRS脂质峰活动性脱髓鞘 MRS NAA降低轴索损害 基础与临床基础与临床 诊断方法电生理检查 lVEP：P100异常（ 90%） lBAEP：（80%） lSEP：（60%） lMEP 以上指标可作为MS 随访的指征 基础与临床基础与临床 vSchumacher(1965)标准; lAnn N Y Acad Sci 1965;122:552-568 v Poser(1983)标准; lAnn Neurol 1983;13:227-231 以Poser标准应用最广 M.S.诊断标准回顾 基础与临床基础与临床 Schumacher(1965)标准 l两个独立的病变 l两次独立的发作，或持续6月以上的进展 l体检时有客观的发现 l白质病变 l年龄通常在1050岁之间 l没有能用其它疾病解释的症状和体征（排 除其它疾病） 基础与临床基础与临床 Poser（1983）诊断标准 lA 临床肯定多发性硬化（CDMS） nCDMS A1 两次发作，两个独立病灶并经 临床证实 nCDMS A2 两次发作，两个独立病灶一个 经临床证实，一个亚临床证实如诱发电位 、MRI等 基础与临床基础与临床 Poser（1983）诊断标准 lB 实验室支持肯定多发性硬化（LSDMS ） nLSDMS B1 两次发作，两个独立病灶，一 个临床证实一个亚临床证实，CSF OB/IgG 阳性 nLSDMS B2 一次发作，两个独立病灶经临 床证实， CSF OB/IgG阳性 nLSDMS B3 一次发作，两个独立病灶，一 个临床证实一个亚临床证实，CSF OB/IgG 阳性 基础与临床基础与临床 Poser（1983）诊断标准 lC 临床拟诊多发性硬化（CPMS） nCPMS C1 两次发作，一个部位病灶 nCPMS C2 一次发作，两个经临床证实的独 立病灶 nCPMS C3 一次发作，两个独立病灶，一个 临床证实一个亚临床证实 基础与临床基础与临床 Poser（1983）诊断标准 lD 实验室支持临床拟诊多发性硬化（ LSPMS） n两次临床发作，CSF OB/IgG阳性 基础与临床基础与临床 诊断标准几点共识 l严格的确诊M.S.需要有时间多发 和空间多发的客观证据，这些客 观的证据能够较好的解释患者的 临床特征 基础与临床基础与临床 诊断标准几点共识 l临床证据主要依靠客观的体格检查 获得的临床体征，单纯的病史资料 、症状的描述只能怀疑有M.S.的可 能而不能诊断 l仅有临床上时间空间多发的证据， 仍不能肯定是M.S. 基础与临床基础与临床 诊断标准几点共识 l影像学和实验室检查，包括MRI、 CSF检查和视觉诱发电位是对临床诊 断M.S.的必要的补充，其中以MRI检 查是最为敏感和最具特异性的手段， 这些辅助检查方法的价值依赖于不同 的诊断背景 基础与临床基础与临床 诊断标准几点共识 l以往诊断中的临床支持诊断和 实验室支持诊断可以不再划分 ，而仅仅划分为肯定MS、可能 MS和非MS。 基础与临床基础与临床 l二OOO年七月NMSS和 IFMSS的资助下国际MS协 作组开始制定新的适合于 临床医生和临床试验的诊 断标准。 l这一诊断标准是POSER标 准的修订。 l新标准的草案发表于Ann Neurology ,50(1) 基础与临床基础与临床 l两次或两次以上明确的发作,临床上有 两个或更多的病变的客观证据,可诊断 M.S. n不需要其它辅助检查的证据 n但是通常MRI、CSF、VEP至少应该 有一项异常 n如果上述检查均无异常，诊断应谨慎 ，必需排除其它疾病 基础与临床基础与临床 l两次或两次以上明确的发作,临床上有 一个病变的客观证据 nMRI显示空间的多发；或 n两个或两个以上与M.S.临床表现一致的 MRI病变加阳性的CSF表现；或 n再一次不同部位的发作 基础与临床基础与临床 lM.S.脑内病变的MRI标准： 1个Gd增强的病灶或9个T2W高信号病灶 至少1个天幕下病灶 至少1个近皮层病灶 至少3个脑室周围病灶 以上4项中具备3项 n1个脊髓病灶可代替1个脑内病灶 n病灶在横断面直径应该在3mm以上 Data from Barkhof et al and Tintore et al. 基础与临床基础与临床 l一次发作,临床上有两个或更多的病变 的客观证据； nMRI显示时间的多发；或 n第二次临床发作 基础与临床基础与临床 lM.S. 病变时间多发的MRI标准 n临床发作后3月或以上MRI出现与临床表现 不相符的Gd增强病灶；如果无增强病灶， 需要MRI随访，随访时间推荐为3月(不严格) ，此时出现T2W新病灶或Gd增强病灶,符合 时间多发 n临床发作后3月或以上与临床发作后3月以内 MRI比较，出现新Gd增强病灶，证实为时 间多发；如果第二次扫描无增强病灶，于第 一次扫描3月后再次扫描出现T2W新病灶或 Gd增强病灶,符合时间多发 Barkhof et al. 基础与临床基础与临床 l一次发作,临床上有一个的病变的客观 证据； nMRI显示空间的多发；或 n两个或两个以上与M.S.一致的MRI病变加 阳性的CSF表现；和 nMRI显示时间的多发；或 n第二次临床发作 基础与临床基础与临床 l没有明显的发作而表现为隐匿的进展性 的神经病学表现，提示为进展型MS n阳性的CSF表现；和： l空间的多发：a.9个或9个以上脑内T2W病灶， 或b.2个或2个以上脊髓病灶，或c.4-8个脑内 病灶加1个脊髓病灶；或 l异常的VEP伴有MRI上4-8个脑内病灶或4个以 下脑内病灶加一个脊髓病灶；和 lMRI显示时间的多发；或 l持续进展1年 符合上述标准诊断为原发进展型M.S. 基础与临床基础与临床 lM.S.是可以通过临床和亚临床的手段 来确诊的疾病，不一定需要病理组织学 的检查 l诊断M.S. 应该强调客观证据 lMRI检查对诊断M.S.，确定其时间和空 间的多发有重要意义 l排除诊断很必要，尤其是对不符合典型 M.S.表现的患者 基础与临床基础与临床 M.S.的治疗 . .华山华山 治疗方法 l 免疫治疗 n急性发作期治疗:Steroid n病程改型治疗（Disease modifying treatment ） lA(Avonex)、B(Betaseron)、 C(Copaxon) l 症状治疗 n痉挛/强直的治疗 n发作性症状的治疗 n疲乏的处理 n神经元性膀胱的处理 l 常见问题 基础与临床基础与临床 免疫治疗激素（Steroid） l作用机理 n减少或消除嗜中性粒细胞移行；周围 血白细胞数增加；诱导嗜酸细胞调亡 基础与临床基础与临床 免疫治疗激素（Steroid） l作用机理 n降低巨噬细胞MHC-II型抗原的表达 能力，抑制细胞因子（Cytokine） ，白三烯（Leukotriene）和前列腺 素（Prostaglandin）的产生 n引起T-淋巴细胞的重分布，诱导成 熟T-细胞调亡，并降低其激活，辅 助，细胞毒性和抑制能力 基础与临床基础与临床 免疫治疗激素（Steroid） l作用机理 n抑制炎性元（Pro-inflammatory）细 胞因子，包括某些IFNs,IL-1,IL-2和IL-6 等产生及其活性 n抑制内皮细胞活性，特别与粘附分子表 达有关的如ICAM-1,VCAM-1,ELAM-1 以及T-细胞上粘附分子受体的表达 基础与临床基础与临床 免疫治疗激素（Steroid） l制剂 nACTH l Rose(1970)197例ACTH有效率 2周4周 ACTH57%65% 对照组 38%48% 80年代后ACTH运用逐步减少 基础与临床基础与临床 免疫治疗激素（Steroid） l制剂 n甲基强的松龙Barnes(1997) l静滴 1.0 g /day x 5天 l口服 48mg/day x 7天 l口服 24mg/day x 7天 l口服 12mg/day x 7天 l观察80例，结果与ACTH相似。 基础与临床基础与临床 免疫治疗激素（Steroid） l英国及大部分欧洲建议方案 n静滴甲强龙1.0g/day x 3次或 0.5g/day x 5次 n口服强的松龙60mg/day ，3周内逐 步递减，方法： l60mg,45mg,30mg,15mg,5mg,每个 剂量5天 基础与临床基础与临床 免疫治疗激素（Steroid） l不良反应和并发症 n非特异性免疫抑制引起机会性感染 n高血糖、低血钾、骨质疏松等内分泌代谢紊 乱 n精神、行为紊乱 n消化性溃疡 n高血压 因此激素治疗同时应辅以H-2阻滞剂，钾， vitamin D 和钙剂以避免不良反应 基础与临床基础与临床 免疫治疗激素（Steroid） l结论 n急性复发性MS应用激素治疗可以缩短 恢复时间，但一般不改变最终预后 n近来证明大剂量静滴与口服效果相似 n凡复发性MS，应用激素的剂量应考虑 复发的严重性，残废程度等因素，并不 是所有复发性MS均是有效的 基础与临床基础与临床 免疫治疗激素（Steroid） l结论 n慢性进展性多发性硬化（CPMS）或 原发性进展性MS，激素效果不好， 间断冲击可能有效 n长期应用激素不是指征，除非个别已 是激素依赖者 基础与临床基础与临床 免疫治疗环磷酰胺（CTX） l作用机理 nCyclophosphamide (CTX) 是烷化剂，具有 细胞毒和免疫抑制的双重作用特性 n显著抑制辅助性Th细胞（CD4+CDw29+） 而对抑制性Ts细胞（CD4+CD45R+）的抑制 作用较弱，使Th/Ts比例降低 n减少B cell 和FcR+ cell 数量，减少脑脊液 IgG 的产生量 基础与临床基础与临床 免疫治疗环磷酰胺（CTX） l临床应用 n44例患者的随机、安慰剂对照（叶酸）单盲 临床试验，单独静脉滴注CTX (400-500mg), 5次/周直至白细胞低于4,000/cm3 ,12月时 EDSS和AI与对照组无明显差异 Likosky et al，1988 n高剂量CTX对CPMS治疗的临床试验结果不 一，加拿大的一项双盲研究表明，治疗一年 后静脉CTX组与口服强的松组无显著差异 Noseworthy et al，1990 基础与临床基础与临床 免疫治疗免疫球蛋白 l作用机理 n作用于免疫反应的多个环节，抑制自身反应 性T细胞 n通过调节细胞因子的作用影响免疫反应 n中和自身抗体 n有促进髓鞘再生的作用 基础与临床基础与临床 免疫治疗免疫球蛋白 l临床应用 nRRMS应用IVIg l负荷量IgG (0.4 g/kg/ day 5 days), 然后每 两个月给以单剂量 IgG 0.4 g/kg nSPMS/CPMS 仍无证据表明 IgG有效 Intravenous immunoglobulin IVIg(0.15 to 0.2 g/kg) vs placebo，EDSS Fazekas F, et al. Lancet. 1997 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 lIFN治疗疗MS历历史 n1970s 1980s Larry Jacobs开始治 疗疗MS，1986首次报报告 lBetaseron 北美 lBetaferon 欧洲，南美 目前我国两种均没有 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 l作用机理 nInterferon(IFN)类型 lType I IFN 、IFN lType II IFN - 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 l作用机理 nIFN l免疫增强剂剂，尤其是激活自身免疫病 发发作 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 l作用机理 nINF 1b l由165个氨基酸组成，分子量为18.5KD, 与人体内IFN 不同；第17位上丝氨酸 代替精氨酸，生物工程者为非糖基化； 第1号位上无甲硫氨酸残端 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 l作用机理 nIFN 1b抑制IFN 调节的自身免疫反应 l抑制T淋巴细胞活化 l抑制T淋巴细胞表面HLA抗原的表达 l减少IFN 的产生 l增加TGF 的生成 l预防轻度病毒感染 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 l临床应用 n疗效评价 l观察指标 n第一点 l年恶化率 l缓解百分比 n第二观察点 l到第一次复发的时间 l复发持续时间，严重性 l残废评分 l每年MRI比较 l每6周常规MRI扫描1次。观察a新病灶，b扩大 病灶，c重新出现病灶 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 l IFN 1b治疗疗RRMS23年结结果 年对照160万M800万MP 病例数2 3 112 123 111 125 115 124 平均恶化率2 3 1.27 1.21 1.17 1.05 0.84 0.84 0.0001 0.0004 至首次复发时 间（天） 31471992640.028 中重度加重率20.450.320.230.002 MRI BOD (中位百分数) 1 2 3 10.9 16.5 15.0 3.0 11.4 0.2 -6.2 0.8 9.3 0.001 0.001 0.002 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 l IFN 1b治疗疗RRMS,MRI活动动率比较较 病例数（327）对照 115 1.6Mu 116 8Mu 111 P 平均新病灶率（年）3.572.011.800.001 MRI活动百分数83.570.764.90.011 动态扫 描（50例）171817 扫描出活动灶中线位29.411.85.90.0062 活动性病灶百分数34.617.015.40.0062 平均新病灶数/年3.21.11.20.0026 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 lIFN 1b治疗疗RRMS 欧州718例临临床试验试验 （1998） n剂剂量 8Mu，时间时间 至少治疗疗24月 n结结果 l到EDSS进进展的时间时间 （P0.008） l进进展病人的比例 （P0.0048） l到坐轮轮椅的时间时间 （P0.0133） l到坐轮轮椅患者比例 （P0.0277） l复发发率减少31% （P0.0002） l复发严发严 重性 （P0.0083） 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 lIFN 1a RebifAvonexBetaseron 类型IFN1aIFN1aIFN1b 细胞来源CHOCHOE.coli 氨基酸166166165 糖蛋白是是不是 特异活性27 x 10727 x 1072 x 107 制剂形式液体冻干粉冻干粉 剂量/日（mg）6613230875 给药 途径皮下肌肉肌肉 基础与临床基础与临床 IFN-beta 1a (CHO-cells) IFN-beta 1b (E. Coli) The NATURAL one The Mutein one higher potency GlycosilationCys subst. by Ser no Glycos. no Met Cys 270 x 106 Specific Activity IU/mg 20 x 106 * IFN-beta 1a 与 -1b 结构比较 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 l IFNB 1a 6个月MRI结果 增强增大病灶新病灶 33ug/周 基线3.5(5.0)0.56(0.82)5.7(5.6) 6个月后1.8(2.6)0.22(0.36)2.0(2.6) 99ug/周 基线2.4(3.5)0.38(0.18)3.9(5.0) 6个月后0.9(1.7)0.1(0.2)1.2(1.9) 基础与临床基础与临床 免疫治疗疗 Interferon治疗 l IFNB 1a（Rebif）2年治疗结果（1998） 观察点安慰剂（ n=187） 66ug/周 （n=189） 132ug/周 （n=184） 2年平均加重数2.561.82(0.0002)1.73(P0.0001 ) 2年无发作百分数14.626(P=0.0022)32(P0.0001) 至第1次复发中位时间 ( 月) 4.57.6(P=0.0008)9.6(P0.0001) 至证实 残废时间 （月）11.818.2(P=0.0398 ) 21(P=0.0136) 住院1次以上的百分比252318(P=0.0382) 接受激素治疗1次以上5642(P=0.0129)39(P=0.003) 基础与临床基础与临床 37% 37% * * Early onset of action at high dose g/ weekg/ week OWIMS Study-Group, Neurology 53, 1999:679-685 0 0 5 5 1010151520202525303035354040 666622 22 g x 3 SC g x 3 SC RebifRebif 303030 30 g x 1 IM g x 1 IM AvonexAvonex 9.6%9.6% 33% 33% * * 13213244 44 g x 3 SCg x 3 SC RebifRebif 222222 22 g x 1 SC g x 1 SC RebifRebif 0 0 444444 44 g x 1 SC g x 1 SC RebifRebif 19%19% *p0,0001*p0,0001 DrugDrug % Reduction in relapse rate at Year 1% Reduction in relapse rate at Year 1 基础与临床基础与临床 Onset of action of Interferon as early as 3 months for TIW administration Relapse Rate Reduction (ITT) * p 0.05 基础与临床基础与临床 The Hypothesis: The more efficient and the earlier you treat - the better in the long-term timetime Axonal lossAxonal loss RR-MSRR-MS inflammatoryinflammatory SP-MSSP-MS MRI MRI activityactivity permanentpermanent disabilitydisability Early Early trttrt Late Late trttrt Clinical thresholdClinical threshold High+Early High+Early trttrt 基础与临床基础与临床 免疫治