临床医学运动神经元病课件

n1874年，Jean Mactin Charcot n是一组病因未明，选择性侵犯运动系统 或某一部分的进行性变性病。病变范围 包括脊髓前角细胞、脑神经运动核、皮 质锥体束、皮质延髓束。临床表现为下 运动神经元损害及相应肌群的萎缩、无 力、延髓麻痹和上运动神经元（锥体束 ）损害的特征。感觉系统一般不受侵犯 。 运动神经元病 发病机理 n兴奋性氨基酸毒性作用 n基因方面 n免疫因素 n神经营养因子 n其它未明因素 兴奋性氨基酸毒性作用 -1 非NMDA受体+ Glu 氯、钠离子内流 神经原肿胀 NMDA受体+Glu 钙内流 激活蛋白激酶C等 蛋白分解 自由基形成、脂质超氧 化 神经元自行溶解 兴奋性氨基酸毒性作用-2 兴奋性氨基酸毒性作用参与ALS发病的证据 nALS尸检脊髓颈腰段及脑中谷氨酸减少 n运动皮层KA增加，脊髓KA及AMPA增加 n反映神经元的死亡及过量的释放 n摄入软骨藻酸的患者表现为肌无力，肌电图提 示失神经改变，致运动神经元病及轴突病 n小鼠鞘内注射KA及NMDA致脊髓神经元的变性 兴奋性氨基酸毒性作用-3 n谷氨酸摄取系统能迅速从突出间隙内 摄取释放的谷氨酸，终止其作用 nALS的皮层、脊髓此系统减少 基因因素-1 与染色体22长臂上的基因连锁 n存在神经纤维丝重链基因，邻近有白细胞介素 抑制因子，是神经元的保护剂 n神经元轴突及核周体神经纤维丝的聚集为一个 重要的病理特点，动物实验也证实。 n正常情况下，NF在胞质中合成，沿轴索慢运输 ，期间发生磷酸化，在轴索末端被降解。 nNF蓄积是轴索运输障碍直接原因 免疫因素 n体液免疫：抗神经元抗体，中枢神经系 统有免疫球蛋白及其复合物的沉积 n细胞免疫： 细胞浸润，巨噬细胞，白细 胞抗原表达 神经营养因子 如睫状节神经细胞诱向因子 在正常情况下，尤其是神经损伤时，能 减缓神经元死亡的过程，其破坏可导致 肌萎缩及运动元的消失。 散发性运动神经元病 病理-1 n脊髓前角细胞和脑干下部运动核 神经细胞 缩小、皱缩、消失，胞浆内充满紫 褐质，纤维型星型细胞增生，大的神经元较小 的神经元受累早 前根 变薄 运动神经中的有髓纤维 不成比例的丧失 骨骼肌 典型的不同阶段的失神经支配性 肌萎缩。 病理-2 n皮质脊髓束 变性在脊髓下部最为明显，应用脂肪染色可追 踪至脑干和内囊后肢甚至辐射冠，并可见髓鞘 退变后反应性巨噬细胞的集结。运动区皮质 Betz细胞丧失，脊髓侧索和前索中的非运动性 纤维易受累。 n伴有痴呆的肌萎缩性侧索硬化 除运动神经之外，见广泛（包括运动前区）神 经元丧失、胶质增生，特别是额上回以及额叶 下外侧皮质。未见Alzheimer病和Pick病的组织 学改变。偶见神经元纤维变性。 临床表现 n肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） n进行性脊肌萎缩（progressive spinal muscular atrophy，SMA） n进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy） n原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis） 肌萎缩性侧索硬化症 n年发病率0.4-1.76/100，000,男性略多(3.6:1),多50岁起病 n起病缓慢，多从一侧肢体开始，首发症状常为手指活动不灵，精 细操作不准确，握力减退，继而手部小肌肉出现萎缩，逐步向心 发展至前臂、上臂、肩胛带肌群。肌萎缩区肌肉跳动感。 n于上肢症状出现同时或相距一段时间，下肢也感到无力、僵直、 动作不协调、行走困难、但无肌萎缩。 n晚期蔓延到躯干、颈部、面肌、延髓支配的肌肉，双侧胸锁乳突 肌萎缩、卧床、呼吸肌受累。 n肌束颤动 肌萎缩性侧索硬化症 n上肢：60% 下肢：20% 延髓：20% n神经系统检查：双上肢肌肉萎缩，鹰爪 手，肌力减退，远端重，束颤，肌张力 不高或减退，膝跟反射亢进，阵挛，病 理征阳性，感觉正常。 肌萎缩性侧索硬化症 n出现临床症状以后，存活期平均为3年。存活 期从31-43个月，最高可达86-96个月，5年生 存率平均为25%。 n大多数进展缓慢，最后出现呼吸肌麻痹，呼吸 衰竭而死亡。 n起病年龄越大，预后越差 n起病部位有关 5年生存率、平均病程 四肢和延髓分别为 37-44% 9-14% ；26-38个月 12-26个月 进行性脊肌萎缩 n运动神经元变性限于前角，表现为下运动神经 元损害的体征。进展慢，15年 n20-50岁，男性多 n首发症状为一侧或双侧(双侧多)手肌无力，大 小鱼际肌，骨间肌及蚓状肌萎缩，再发展至前 臂、上臂和肩胛带肌萎缩 n肌束震颤，肌张力和腱反射均减弱或消失。感 觉正常，病理征阴性。 进行性延髓麻痹 n通常表示晚期，少数发生在早期，表现 为（真性、假性）延髓麻痹的症状和体 征。 n发展迅速，通常在1-2年内因呼吸肌麻痹 或继发肺部感染而死亡。 原发性侧索硬化 n3 年内没有下运动神经元受损的体征（ Pringle） n50-60岁 n一侧下肢僵硬 另一侧 手 和上肢 说话 n痉挛较无力明显 n 1/2的患者痉挛性膀胱 辅助检查 n脑电图 脑脊液 肌活检 CK增高（特异性 不强） n肌电图 ：失神经支配和神经再支配现象 、复合动作电位波幅正常或降低，广泛 纤颤和束颤，(延髓、颈、胸、与腰骶不 同区段神经支配，如肢体、面肌、脊旁 肌), MCV 轻度减退，SCV正常。 辅助检查-影像学 nCT、MRI有助于鉴别诊断，如颈段脊髓 肿瘤、脊髓空洞症以及脊椎关节病变。 诊断 n中年以后发病,进行性加重 n主要表现为上下运动神经元损害之症状 n无感觉异常,肌电图呈神经元性损害 世界神经病学联合会（the world Federationof Neurology, WFN） :ALS诊断标准 n临床症状、电生理及神经病理学检查提示 下运动神经元变性的征象 n临床症状提示上运动神经元变性的征象 n病变区的体征呈进行性发展或向其他部位 扩展 n电生理检查排除可以引起其他疾病 n神经影像学检查排除可以引起临床症状及 电生理异常的其他疾病 鉴别诊断:肌萎缩性侧索硬化症 n颈椎病 影像学改变 颈肩痛 颈活动障碍 感觉障碍 下运动神 经元损害局限 延髓和脊髓空洞症 影像学 节段性分离性痛温觉缺失 n脊髓肿瘤和脑干肿瘤 根痛 传导束型感觉障碍 交叉性瘫痪 脑脊液蛋白增高, 可致椎管梗阻 影像学 n多发性硬化 反复发作 早期出现复视 深浅感觉异常 影像学 鉴别诊断:进展性脊肌萎缩 nCharcot-Marie-Tooth神经病 （感觉和家 族史） n多发性肌炎 鉴别诊断:原发性侧索硬化 n 腔隙性脑梗塞 n MS n 遗传性痉挛性截瘫 视神经萎缩、视网膜色素变性、锥 体外系症状、小脑性共济失调、感觉障 碍、痴呆等。 治疗 n支持和症状治疗为主,预防并发症 吞咽困难和营养障碍：鼻饲 呼吸困难：间歇供氧、气管切开 理疗、针灸、运动医学 痉挛：baclofen (氯苯氨丁酸)，5mg,2-3/d开 始，逐渐增加，国外30-75mg/d，中国30- 50mg/d,不良反应有嗜睡、头昏、胃肠道不适 、低血压、幻觉等。 抗兴奋毒性 nRiluzole:力如太 n谷氨酰胺能神经传导阻滞剂，阻断谷氨酸能回 路，减缓神经元的变性和死亡，延缓病情的发 展。 n作用机制： 阻断兴奋性氨基酸受体 灭活钠离子通道阻断去极化引起的动作电位激 活 抑制突触前膜谷氨酸的释放 激活G蛋白，影响细胞内信号传递 n(1994 Bensiman G)(155 cases，1 year) 病例组 对照组 存活率（%） 74 58 平均存活时间（天） 532 449 延髓起病者 病例组 对照组 存活率（%） 73 35 四肢起病者 病例组 对照组 存活率（%） 74 64 遗传性运动神经元病 特点：起病早，症状重，病程短， 存活时间短，一般为常隐遗传；反 之，一般为常显或X性连隐性遗传 分类 n家族性ALS n遗传性进行性脊肌萎缩症（SMA） （1）SMA- 婴儿型SMA（Werdnig-Hoffman） （2）SMA- 儿童型SMAWohlfart-Kugelberg- Welander病） （3）SMA- 成年型SMA 慢性进行性远端脊肌萎缩症 肩胛腓骨肌萎缩症 脊髓延髓肌肉萎缩症 n家族性进行性延髓麻痹 家族性ALS n常显遗传 n5-10% n较散发性起病早,男女相等,存活期短,无 力常先累及下肢 n30% FALS SOD活性降低 分子遗传学 n15-25% FALS由于存在铜锌超氧歧化酶SOD1 基因的突变（21q22.1），导致氧自由基聚集 ，细胞损伤。 nSOD的功能：参与有氧代谢，抗氧化，清除自 由基。 nSOD突变：影响酶的稳定性，半衰期缩短，易 在胞内蓄积；影响蛋白折叠，降低了与Cu, Zn 离子结合，使Cu离子易与其他蛋白结合产生毒 性。 遗传性进行性脊肌萎缩症 n婴幼儿常见疾病，常隐遗传 n三种均由5q12-q13.3上的基因决定 n 运动神经元存活基因（SMN），缺失率 90-98%，是发生PMA的先决条件，I： III型含量=25%：40%。成人型可有可 无。 ALS无。 n神经元凋亡抑制蛋白基因（NAIP），I型 66%缺失，II和III型缺失10% SMA- 婴儿型SMA（Werdnig- Hoffman病） n常染色体隐性遗传，父母常有近亲血缘关系 n病变限于脊髓前角细胞，少累及延髓运动核 n两种发病形式： 母体内发病：胎动减少 出生后哭声弱 吮奶无 力 呼吸吞咽困难 四肢肌张力极低 存活约数月 出生后发病：生后数月-1年内发病。表现肢体 无力，肌萎缩，肌张力低下，腱反射消失，关 节过伸位，蛙腿状 n智力正常 n预后：病后1-2年内死亡 SMA-II 少年型SMA（ Wohlfart-Kugelberg- Welander病） n常染色体隐性或显性遗传，10%为X性连锁遗传。 n2-17岁发病，男性略多见，同代男重于女 n隐匿起病，进展缓慢 n对称性四肢近端肌肉萎缩和无力，向远端发展 n鸭步，翼状肩，Gowers征，腱反射减弱或消失 n50%以上肌肉跳，肌束颤动 n部分脊柱侧弯或弓形足先天畸形 n病情发展缓慢，病程较长，预后较佳 n50%血清肌酶、肌酸、尿肌酸增高 n肌肉活检：肌纤维坏死和增生 n鉴别诊断：假肥大型、肢带型进行性肌营养不良 SMA-III 成人型SMA（ Wohlfart-Kugelberg- Welander病） n常染色体隐性、显性、X性连锁遗传 n20-30岁起病 n两侧肢体近端肌力减退、肌肉萎缩，下 肢明显，50%患者有面肌及舌肌萎缩 n病情发展缓慢，病程较长 延髓脊肌萎缩症（Kennedys disease） n20-40岁起病 n开始表现为运动后肌肉痉挛，数年后出 现面肌、肩带、上肢远端肌力减退伴肌 萎缩；以后下肢近端无力伴肌萎缩；晚 期可出现吞咽障碍及发音困难 n患者及家族中发生II型糖尿病的机会多。 远端型脊肌萎缩症 n常染色体隐性、显性 n儿童起病者多在10岁之前出现症状，成 人起病者在20-40岁出现症状 n四肢远端肌无力伴肌萎缩，下肢较上肢 明显，行走时步态异常，伴有弓形足等 畸形 n病程发展缓慢 肩胛型脊肌萎缩症 nI型：常染色体显性遗传，30-50岁起病，下肢远端肌 肉无力伴肌萎缩，有时可出现肢带肌无力、面肌无力 与球麻痹症状，发展缓慢，预后良好 nII型：常染色体隐性遗传，5岁以前发病，常发展迅速 ，预后差 n肩腓型SMA伴感觉神经病变：常染色体隐性遗传和显 性遗传，前者15岁前或